Células Apresentadoras de Antígenos

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas 

As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. Por convenção, APC normalmente se refere à célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. O principal tipo de APC que está envolvido na iniciação das respostas da célula T é a célula dendrítica. Os macrófagos e células B apresentam os antígenos aos linfócitos T nas respostas imunes mediadas por células e humorais, respectivamente. Um tipo celular especializado, chamado de célula dendrítica folicular, apresenta antígenos aos linfócitos B durante fases particulares das respostas imunes humorais. Muitas APCs, tais como células dendríticas e macrófagos, também reconhecem e respondem aos microrganismos durante as reações imunes inatas e, assim, ligam as reações imunes inatas às respostas do sistema imune adaptativo.

Células Dendríticas

As células dendríticas são as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa. Elas têm longas projeções membranosas e capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos. A maioria das células dendríticas é parte de linhagem mieloide de células hematopoéticas e se origina de um precursor que também pode se diferenciar em monócitos, mas não em granulócitos (Fig. 2-4). A maturação das células dendríticas é dependente de uma citocina denominada ligante Flt3, que se liga ao receptor tirosinoquinase Flt3 nas células precursoras. Similarmente aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas.

FIGURA 2-4 Maturação das células dendríticas.

As células dendríticas surgem de uma célula precursora comum de linhagem mieloide na medula óssea e se diferenciam em subgrupos, o principal sendo células dendríticas clássicas e células dendríticas plasmocitoides. As células dendríticas inflamatórias podem surgir como monócitos em tecidos inflamados, e algumas células dendríticas residentes em tecidos, tais como células de Langerhans na pele, podem se desenvolver a partir de precursores embrionários. 

A maioria das células dendríticas na pele, mucosa e parênquima de órgãos, que são chamadas de células dendríticas clássicas (ou convencionais), responde aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T. Uma subpopulação de células dendríticas, denominadas células dendríticas plasmocitoides, consiste em respondedores celulares precoces à infecção viral. Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons tipo I, que têm potentes atividades antivirais. As populações de células dendríticas também podem ser derivadas de precursores embrionários e, durante a inflamação, dos monócitos.

Outras Células Apresentadoras de Antígeno

Em adição às células dendríticas, macrófagos e linfócitos B são importantes células apresentadoras de antígenos para as células T auxiliares CD4+. Macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação da célula T auxiliar e produção de moléculas que ativarão os macrófagos. Este processo é importante para a erradicação de microrganismos que são ingeridos pelos fagócitos, mas resistem à morte; nestes casos, as células T auxiliares aumentam grandemente as atividades microbianas dos macrófagos. As células B apresentam antígenos às células T auxiliares, o que é um passo importante na cooperação das células T auxiliares com as células B para as respostas de anticorpos aos antígenos proteicos. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T CD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos de qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados para matar a célula. Dessa maneira, todas as células nucleadas são potencialmente APCs para CTLs.

Células Dendríticas Foliculares

As células dendríticas foliculares (FDCs) são células com projeções membranosas encontradas entremeadas em coleções de células B ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos. As FDCs não são derivadas de precursores na medula óssea e não estão relacionadas com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. As FDCs ligam e apresentam antígenos proteicos em suas superfícies para o reconhecimento pelos linfócitos B. Isso é importante para a seleção dos linfócitos B que expressam anticorpos que ligam antígenos com alta afinidade. As FDCs também contribuem para a organização estrutural dos folículos.

Linfócitos

Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente. Cada clone de linfócitos T e B expressa receptores de antígenos com uma única especificidade, que é diferente das especificidades dos receptores em outros clones. Assim, os receptores de antígenos nestes linfócitos são clonalmente distribuídos. Como abordaremos aqui e em capítulos posteriores, existem milhões de clones de linfócitos no corpo, permitindo que o organismo reconheça e responda aos milhões de antígenos estranhos.

O papel do linfócito em mediar a imunidade adaptativa foi estabelecido em várias linhas de evidência acumuladas ao longo de décadas de pesquisas. Uma das primeiras pistas surgiu da observação de que humanos com estados de deficiência imune congênita ou adquirida apresentam números reduzidos de linfócitos na circulação periférica e nos tecidos linfoides. Experimentos realizados principalmente com camundongos mostraram que a imunidade protetora contra microrganismos pode ser adaptativamente transferida de animais imunizados para imaturos somente por linfócitos ou seus produtos secretados.

Experimentos in vitro estabeleceram que a estimulação de linfócitos com antígenos leva a respostas que mostram muitas das características das respostas imunes induzidas sob condições mais fisiológicas in vivo. Após a identificação dos linfócitos como os mediadores da imunidade humoral e celular, muitas descobertas foram rapidamente feitas sobre os diferentes tipos de linfócitos, suas origens na medula óssea e timo, seus papéis nas diferentes respostas imunes e as consequências de sua ausência.

Entre os achados mais importantes, está o fato de que receptores clonalmente distribuídos, altamente diversos e específicos para antígenos são produzidos pelos linfócitos, mas não por quaisquer outros tipos de células. Durante as últimas três décadas, uma enorme quantidade de informação se acumulou sobre os genes, proteínas e funções de linfócitos. Provavelmente agora sabemos mais sobre linfócitos do que a respeito de qualquer outra célula em toda a biologia.

Uma das questões mais interessantes sobre os linfócitos era como o repertório extremamente diverso de receptores de antígenos com diferentes especificidades é gerado a partir de um pequeno número de genes para esses receptores que estão presentes na linha germinativa. Agora é conhecido que os genes que codificam os receptores de antígenos dos linfócitos são formados pela recombinação de segmentos de DNA durante a maturação destas células. Existe um aspecto randômico destes eventos de recombinação somática que resulta na geração de milhões de diferentes genes de receptores e um repertório altamente diverso de especificidades antigênicas dentre os diferentes clones de linfócitos .

O número total de linfócitos em um adulto saudável é de cerca de 5 × 1011. Destes, ∼2% estão no sangue, ∼4% na pele, ∼10% na medula óssea, ∼15% nos tecidos linfoides mucosos dos tratos gastrintestinal e respiratório e ∼65% nos órgãos linfoides (principalmente baço e linfonodos). Descreveremos primeiramente as propriedades destas células e, então, suas organizações em vários tecidos linfoides.

 Subgrupos de Linfócitos

Os linfócitos consistem em subgrupos distintos que são diferentes em suas funções e produtos proteicos (Tabela 2-2).  Morfologicamente, todos os linfócitos são similares e suas aparências não refletem sua heterogeneidade ou suas diversas funções. Os linfócitos B, as células que produzem os anticorpos, foram assim chamados porque, em pássaros, elas foram encontradas maduras em um órgão denominado bursa de Fabricius. Em mamíferos, não existe nenhum equivalente anatômico da bursa e os estágios iniciais da maturação da célula B ocorrem na medula óssea. Assim, os linfócitos B agora se referem aos linfócitos derivados da medula óssea. Os linfócitos T, os mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram para e amadurecem no timo; os linfócitos T se referem aos linfócitos derivados do timo. 

Tabela 2-2
Classes de Linfócitos

Esta tabela resume as principais propriedades dos linfócitos do sistema imune adaptativo. Não estão incluídas as células NK e outras células linfoides inatas Ig, imunoglobulina; MHC, complexo maior de histocompatibilidade.
*As percentagens são aproximações, baseadas em dados de sangue periférico humano e órgãos linfoides murinos.
**Na maioria dos casos, a razão de CD4+, CD8- para CD8+, CD4- é de cerca de 2:1.

Os subgrupos de linfócitos B e T existem com características fenotípicas e funcionais diferentes. Os principais subgrupos de células B são as células B foliculares, as células B da zona marginal e as células B-1, cada qual encontrada em localizações anatômicas distintas dentro dos tecidos linfoides. As células B foliculares expressam grupos de anticorpos altamente diversos e clonalmente distribuídos que servem como receptores de superfície para antígenos e como moléculas efetoras secretadas e importantes na imunidade humoral adaptativa. Em contrapartida, as células B-1 e B da zona marginal produzem anticorpos com diversidade muito limitada.

Os dois subgrupos principais de célula T são os linfócitos T auxiliares CD4+ e os CTLs CD8+, que expressam receptores para antígenos denominados receptores αβ de célula T (TCRs) e agem como mediadores da imunidade celular. As células T regulatórias CD4+ constituem um terceiro subgrupo de células T que expressam receptores αβ; sua função é inibir as respostas imunes. Além disso, as células NKT e as células T γδ são dois subgrupos numericamente menores de células T que expressam TCRs com diversidade limitada, análogos aos anticorpos produzidos pelas células B-1. As funções destas classes de células B e T serão discutidas em capítulos posteriores.

A expressão de várias proteínas na membrana é usada para distinguir populações distintas de linfócitos (Tabela 2-2). Por exemplo, a maioria das células T auxiliares expressa uma proteína de superfície denominada CD4 e a maior parte das CTLs expressa uma proteína de superfície diferente e chamada de CD8. Estas e muitas outras proteínas de superfície frequentemente são chamadas de marcadores, porque elas identificam e discriminam entre (marcam) diferentes populações celulares. Estes marcadores não somente delineiam as diferentes classes de linfócitos, mas também têm muitas funções nos tipos celulares nos quais eles são expressos. A forma mais comum para determinar se um marcador fenotípico de superfície se expressa em uma célula é testar se os anticorpos específicos para o marcador se ligam na célula. Neste contexto, os anticorpos são usados pelos investigadores ou médicos como ferramentas analíticas. Existem disponíveis centenas de diferentes preparações de anticorpos puros, chamados de anticorpos monoclonais, cada qual específico para uma molécula diferente e marcado com indicadores que podem ser facilmente detectados nas superfícies celulares com o uso de instrumentos apropriados. A nomenclatura do agrupamento de diferenciação (CD, do inglês cluster of differentiation) é um método uniforme e amplamente adotado para a denominação das moléculas da superfície celular que são características de uma linhagem celular em particular ou diferenciam estágios, têm uma estrutura definida e são reconhecidas por um grupo de anticorpos monoclonais. Assim, todas as moléculas estruturalmente definidas da superfície celular recebem a denominação CD com designação numérica (p. ex., CD1, CD2). Embora originalmente pensados para definir os subtipos de leucócitos, os marcadores CD são encontrados em todos os tipos celulares do corpo.