CAPÍTULO 16 Imunidade aos Microrganismos

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas

VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES CONTRA MICRORGANISMOS
IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES
Imunidade Inata contra Bactérias Extracelulares
A Imunidade Adaptativa contra Bactérias Extracelulares
Efeitos Prejudiciais das Respostas Imunes a Bactérias Extracelulares
Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias Extracelulares
IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES
Imunidade Inata contra Bactérias Intracelulares
A Imunidade Adaptativa contra Bactérias Intracelulares
Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias Intracelulares
IMUNIDADE CONTRA FUNGOS
Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos
IMUNIDADE CONTRA VÍRUS
Imunidade Inata contra Vírus
Imunidade Adaptativa contra Vírus
Evasão da Resposta Imunológica pelos Vírus
IMUNIDADE CONTRA PARASITAS
Imunidade Inata contra Parasitas
A Imunidade Adaptativa contra Parasitas
Evasão da Resposta Imunológica por Parasitas
ESTRATÉGIAS PARA O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS
Vacinas Bacterianas e Virais Atenuadas e Inativadas
Vacinas de Antígeno Purificado (Subunidade)
Vacinas de Antígenos Sintéticos
Vacinas de Vírus Vivos Envolvendo Vírus Recombinantes
Vacinas de DNA
Adjuvantes e Imunomoduladores
A Imunização Passiva
RESUMO

Nos capítulos anteriores, descrevemos os componentes do sistema imunológico e o desenvolvimento e as funções das respostas imunes. Durante todo o livro, temos feito referência à proteção contra infecções como a maior função fisiológica do sistema imunológico, e discutido as respostas imunes no contexto das respostas a microrganismos. Neste capítulo, vamos integrar esta informação e discutir as principais características da imunidade contra diferentes tipos de microrganismos patogênicos, assim como os mecanismos que os microrganismos usam para resistir às defesas do sistema imune.

O desenvolvimento de uma doença infecciosa em um indivíduo envolve interações complexas entre o microrganismo e o hospedeiro. Os principais eventos durante a infecção incluem entrada do microrganismo, invasão e colonização dos tecidos do hospedeiro, evasão de imunidade do hospedeiro, e lesão tecidual ou dano funcional. Microrganismos produzem doença através da morte de células do hospedeiro que infectam, ou liberando toxinas que podem causar dano tecidual e distúrbios funcionais nas células vizinhas de tecidos distantes que não estão infectadas. Além disso, microrganismos frequentemente causam doenças por estimulação da resposta imunológica que prejudica tanto os tecidos infectados quanto os tecidos normais. Muitas características dos microrganismos determinam sua virulência e muitos e diversos mecanismos contribuem para a patogênese das doenças infecciosas. O tópico da patogênese microbiana está além do escopo deste livro e não vai ser discutido aqui. Por outro lado, nossa discussão irá se concentrar nas respostas imunes aos microrganismos patogênicos.

Visão geral das respostas imunes contra microrganismos 

Embora as reações de defesa antimicrobiana do hospedeiro sejam numerosas e variadas, existem algumas importantes características gerais de imunidade aos microrganismos. 

• A defesa contra microrganismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. O sistema imune inato fornece a defesa inicial e o sistema imune adaptativo proporciona uma resposta mais forte e sustentada. Muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata e a proteção contra essas infecções é criticamente dependente das respostas imunes adaptativas. Nas respostas adaptativas, um grande número de células efetoras e de moléculas de anticorpos são gerados a fim de eliminar os microrganismos e células de memória que protegem o indivíduo de infecções repetidas.

 • O sistema imunológico responde de maneira especializada e distinta a diferentes tipos de microrganismos para combater esses agentes infecciosos da forma mais eficaz possível. Diferentes microrganismos requerem diferentes mecanismos de eliminação, e o sistema imune adaptativo evoluiu para responder contra microrganismos da melhor forma. A geração dos subgrupos de células T CD4 + efetoras TH1, TH2 e TH17 e a produção de diferentes isotipos de anticorpos são excelentes exemplos da especialização da imunidade adaptativa. Ambas as respostas foram descritas nos capítulos anteriores; neste capítulo, discutiremos a sua importância na defesa contra diferentes tipos de microrganismos.

 • A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganismos em um hospedeiro são criticamente influenciadas pela capacidade dos microrganismos para evadir-se ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade. Os microrganismos infecciosos e o sistema imunológico coevoluíram e estão engajados em uma luta constante para a sobrevivência. O equilíbrio entre a resposta imune do hospedeiro e estratégias microbianas para resistir à imunidade frequentemente determina o resultado de infecções. Como veremos mais adiante neste capítulo, os microrganismos desenvolveram uma variedade de mecanismos para sobrevivência em face das poderosas defesas imunológicas.

 • Muitos microrganismos estabelecem infecções latentes ou persistentes, nas quais a resposta imune controla, mas não elimina o microrganismo e, o microrganismo sobrevive sem propagar a infecção. A latência é uma característica de infecções por vários vírus, especialmente vírus de DNA das famílias herpes e poxvírus e algumas bactérias intracelulares. Nas infecções virais latentes, o DNA viral pode ser integrado ao DNA das células infectadas, mas nenhum vírus infectante é produzido. Nas infecções bacterianas persistentes, tais como tuberculose, as bactérias podem sobreviver dentro das vesículas endossomais de células infectadas. Em todas essas situações, se o sistema imunológico do hospedeiro torna-se deficiente por qualquer motivo (p. ex., câncer ou tratamento de câncer, imunossupressão para o tratamento de rejeição de transplantes, ou infecção por HIV), o microrganismo latente pode ser reativado, resultando numa infecção que causa problemas clínicos significativos. 

• Em muitas infecções, as lesões teciduais e doenças podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao microrganismo mais do que pelo próprio microrganismo. A imunidade é necessária para a sobrevivência do hospedeiro, mas também tem o potencial de causar danos ao hospedeiro. 

• Defeitos hereditários e adquiridos na imunidade inata e adaptativa são importantes causas de susceptibilidade a infecções. Muitos deles são bem conhecidos, incluindo distúrbios como a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), e outras síndromes de imunodeficiência hereditárias menos comuns. Além disso, defeitos sutis e mal definidos em defesas do hospedeiro podem ser a base de muitas infecções comuns. Descreveremos imunodeficiências em detalhes no Capítulo 21. 

Neste capítulo, vamos considerar as principais características da imunidade para as cinco principais categorias de microrganismo patogênicos: bactérias extracelulares, bactérias intracelulares, fungos, vírus e protozoários assim como parasitas multicelulares (Tabela 16-1; ver também Tabela 16-4). Nossa discussão sobre respostas imunológicas a esses microrganismo ilustra a diversidade de imunidade antimicrobiana e a significância fisiológica das funções efetoras dos linfócitos discutidos nos capítulos anteriores.  

Tabela 16-1 

Exemplos de microrganismos patogênicos

 Exemplos de microrganismos patogênicos de diferentes classes estão listados, com breves resumos dos mecanismos conhecidos ou postulados de lesão tecidual e doença. Exemplos de parasitas estão listados na Tabela 16-4. ADP, difosfato de adenosina; AMP, monofosfato de adenosina; CTL, linfócito T citotóxico; LPS, lipopolissacarídeo. Esta tabela foi compilada com o auxílio da Dra. Arlene Sharpe, Department of Pathology, Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, em Boston, Massachusetts.

Imunidade a bactérias extracelulares 

As bactérias extracelulares são capazes de se replicar fora das células hospedeiras, por exemplo, no sangue, em tecidos conjuntivos, e nos espaços teciduais, como os lumens das vias aéreas e do trato gastrintestinal. Muitas espécies diferentes de bactérias extracelulares são patogênicas, e a doença pode ser causada por dois mecanismos principais. Em primeiro lugar, essas bactérias induzem inflamação, o que resulta na destruição dos tecidos no local da infecção. Em segundo lugar, as bactérias produzem toxinas, que têm diversos efeitos patológicos. As toxinas pode ser endotoxinas, que são componentes da parede celular bacteriana, ou exotoxinas, que são secretadas pelas bactérias. A endotoxina de bactérias Gram-negativas, também chamada de lipopolissacarídeo (LPS), foi mencionada no Capítulo 4, como um potente ativador de macrófagos, células dendríticas e células endoteliais. Muitas exotoxinas são citotóxicas e outras causam doença por vários mecanismos. Por exemplo, a toxina da difteria desliga a síntese de proteínas em células infectadas, a toxina da cólera interfere no transporte de íons e de água, a toxina do tétano inibe a transmissão neuromuscular, e a toxina antraz interrompe várias vias bioquímicas de sinalização essenciais nas células infectadas. Outras exotoxinas interferem nas funções celulares normais sem destruir as células, outras exotoxinas ainda estimulam a produção de citocinas que podem causar doença. 

Imunidade Inata contra Bactérias Extracelulares 

Os principais mecanismos de imunidade inata contra bactérias extracelulares são a ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. 

• Ativação do complemento. Os peptideoglicanos na parede celular das bactérias Grampositivas e o LPS em bactérias Gram-negativas ativam o complemento da via alternativa (Cap. 13). As bactérias que expressam manose na sua superfície, podem se ligar à lectina de ligação a manose, que ativa complemento pela via das lectinas. Um resultado da ativação do complemento é opsonização e fagocitose aumentada de bactérias. Além disso, o complexo de ataque à membrana gerado pela ativação do complemento leva à lise de bactérias, em especial das espécies Neisseria que são particularmente suscetíveis à lise porque possui paredes celulares finas, e os subprodutos do complemento estimulam a resposta inflamatória, recrutando e ativando os leucócitos.

 • Ativação de fagócitos e inflamação. Fagócitos (neutrófilos e macrófagos) utilizam receptores de superfície, incluindo os receptores de manose e receptores scavenger para reconhecer as bactérias extracelulares, e eles utilizam receptores Fc e receptores de complemento para reconhecer bactérias opsonizadas com anticorpos e proteínas do complemento, respectivamente. Os produtos microbianos ativam receptores do tipo Toll (TLRs) e vários sensores citoplasmáticos em fagócitos e em outras células. Alguns desses receptores funcionam principalmente para promover a fagocitose dos microrganismos (p. ex., receptores de manose, receptores scavenger); outros estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos (principalmente os TLRs); e outros ainda promovem tanto a fagocitose quanto a ativação dos fagócitos (Fc e receptores de complemento) (Cap. 4). Em adição, as células dendríticas e os fagócitos que são ativadas pelos microrganismos secretam citocinas que induzem a infiltração leucocitária nos locais de infecção (inflamação). Os leucócitos recrutados ingerem e destroem as bactérias. 

A Imunidade Adaptativa contra Bactérias Extracelulares

 A imunidade humoral é uma importante resposta imunológica protetora contra bactérias extracelulares, funciona para bloquear a infecção, para eliminar os microrganismos e para neutralizar suas toxinas (Fig. 16-1, A). As respostas dos anticorpos contra bactérias extracelulares são dirigidas contra antígenos de parede celular e toxinas segregadas e associados às células, que podem ser polissacarídeos ou proteínas. Os polissacarídeos são antígenos prototípicos T-independentes e a imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas ricas em polissacarídeo. Os mecanismos efetores utilizados pelos anticorpos para combater essas infecções incluem neutralização, opsonização e fagocitose e ativação do complemento pela via clássica (Cap. 13). A neutralização é mediada pela alta afinidade dos isotipos IgG, IgM, IgA, esta última principalmente nos lumens dos órgãos das mucosas. A opsonização é mediada por algumas subclasses de IgG e a ativação do complemento é iniciada pela produção de IgM e subclasses de IgG.

FIGURA 16-1 Respostas imunológicas adaptativas a microrganismos extracelulares. 

Aresposta imune adaptativa a microrganismos extracelulares tais como bactérias e suas toxinas, consiste na produção de anticorpos (A) e na ativação das células T auxiliares CD4 + (B). Os anticorpos neutralizam e eliminam os microrganismos e toxinas por vários mecanismos. As células T auxiliares produzem citocinas que estimulam a inflamação, a ativação dos macrófagos e respostas de células B. DC, célula dendrítica.

Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam as células T CD4 + auxiliares, que produzem citocinas que induzem inflamação local, aumentam as atividades fagocíticas e microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulam a produção de anticorpos (Fig. 16-1, B). As respostas TH17 induzidas por estes microrganismos recrutam neutrófilos e monócitos e, assim, promovem a inflamação local em locais de infecção bacteriana. Defeitos genéticos no desenvolvimento TH17 e pacientes que produzem autoanticorpos neutralizantes específicos para a interleucina-17 (IL-17) têm aumentado a susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas, com a formação de múltiplos abscessos na pele. As bactérias também induzem respostas TH1, e o interferon-γ (IFN-γ) produzido pelas células TH1 ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados. Esta citocina também pode estimular a produção de isotipos de anticorpos opsonizantes e de ligação ao complemento.

Efeitos Prejudiciais das Respostas Imunes a Bactérias Extracelulares 

As principais consequências prejudiciais da resposta do hospedeiro contra as bactérias extracelulares são a inflamação e choque séptico. As mesmas reações de neutrófilos e macrófagos que agem para erradicar a infecção também causam danos teciduais através da produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais. Estas reações inflamatórias geralmente são autolimitadas e controladas. As citocinas secretadas por leucócitos em resposta a produtos bacterianos também estimulam a produção de proteínas de fase aguda e causam as manifestações sistêmicas da infecção (Cap. 4). O choque séptico é uma consequência patológica grave da infecção disseminada por algumas bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas. É uma síndrome caracterizada pelo colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada. A fase inicial do choque séptico é causada pelas citocinas produzidas por macrófagos, que são ativados pelos componentes da parede celular bacteriana, incluindo LPS e os peptideoglicanos. O fator de necrose tumoral (TNF), a IL-6 e IL-1 são as principais citocinas mediadoras de choque séptico, mas o IFN-γ e a IL-12 também podem contribuir (Cap. 4). Esta explosão inicial de uma grande quantidade de citocinas, por vezes, é chamada de tempestade de citocinas. Há alguma evidência de que a progressão do choque séptico está associada às respostas imunológicas defeituosas, talvez relacionada à depleção ou supressão das células T, resultando em uma disseminação microbiana não controlada.  

Determinadas toxinas bacterianas estimulam todas as células T num indivíduo que expressa genes para uma família particular de Vβ do receptor de células T (TCR). Essas toxinas são chamadas de superantígenos porque se assemelham a antígenos na medida em que eles se ligam aos TCRs e às moléculas MHC de classe II (embora não às fendas de ligação ao peptídio), mas ativam muito mais células T do que antígenos peptídicos convencionais (Fig. 16-2). A sua importância reside na sua capacidade para ativar muitas células T, com a produção subsequente de grandes quantidades de citocinas que também podem causar uma síndrome inflamatória sistêmica.

 

FIGURA 16-2 Ativação policlonal de células T por superantígenos bacterianos. 

A, antígenos de células T microbianas convencionais, compostas de um peptídio ligado à fenda de ligação do peptídio de uma molécula de MHC, são reconhecidos por uma fração muito pequena de células T em qualquer indivíduo e apenas essas células T são ativadas para se tornarem células T efetoras que protegem contra o microrganismo. B, Em contraste, um superantígeno liga-se a moléculas do MHC de classe II fora da fenda de ligação ao peptídio e simultaneamente liga-se à região variável de diferentes cadeias de TCR β, independentemente da especificidade dos peptídios do TCR. Diferentes superantígenos ligam-se a diferentes famílias Vβ de TCR. Uma vez que muitas células T expressam uma cadeia β de TCR a partir de uma família Vβ específica, os superantígenos podem ativar um grande número de células T. No exemplo mostrado, o superantígeno de enterotoxina B de estafilococos (SEB), liga-se às regiões V de HLA-DR e de TCR que pertencem à família Vβ3. APC, célula apresentadora de antígeno.

Uma complicação tardia da resposta imune humoral contra a infecção bacteriana pode ser a geração de anticorpos produtores de doenças. Os exemplos mais definidos são duas sequelas raras de infecções estreptocócicas da garganta ou da pele que se manifestam semanas ou mesmo meses após as infecções serem controladas. A febre reumática é uma sequela da infecção faríngea com alguns tipos sorológicos de estreptococos β- hemolíticos. A infecção leva à produção de anticorpos contra uma proteína da parede celular bacteriana (proteína M). Alguns destes anticorpos reagem cruzadamente com proteínas do miocárdio e são depositadas no coração, onde eles causam inflamação (cardite). A glomerulonefrite pós-estreptocócica é uma sequela de infecção da pele ou da garganta com outros sorotipos de estreptococos β-hemolíticos.  

Os anticorpos produzidos contra essas bactérias formam complexos com o antígeno bacteriano, que pode ser depositado nos glomérulos renais e causar a nefrite.

Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias Extracelulares 

A virulência de bactérias extracelulares tem sido associada a um número de mecanismos que possibilita aos microrganismos resistir à imunidade inata (Tabela 16-2). As bactérias com cápsulas ricas em polissacarídeos resistem à fagocitose e são, por conseguinte, muito mais virulentas do que cepas homólogas que não possuem a cápsula. As cápsulas de muitas bactérias patogênicas Gram-positivas e Gram-negativas contêm resíduos de ácido siálico que inibem a ativação do complemento pela via alternativa. 

Tabela 16-2

 Mecanismos de evasão da resposta imunológica por bactérias

Um mecanismo utilizado por bactérias para evadir a imunidade humoral é a variação de antígenos de superfície (Fig. 16-3). Alguns antígenos de superfície das bactérias, tais como gonococos e Escherichia coli estão contidos em sua pili, que são as estruturas responsáveis pela adesão bacteriana às células do hospedeiro. O principal antígeno da pili é uma proteína chamada pilina. Os genes da pilina de gonococos são submetidos a extensa conversão gênica, porque a progênie de um organismo pode produzir até 10 6 moléculas de pilina antigenicamente distintas. Esta capacidade para alterar antígenos ajuda a evasão das bactérias ao ataque por anticorpos específicos para pilina, embora seu principal significado para as bactérias possam ser a seleção dos pili que sejam mais aderentes às células hospedeiras, tornando as bactérias mais virulentas. Alterações na produção de glicosidases levam a alterações químicas na superfície do LPS e de outros polissacarídeos que possibilita às bactérias escapar das respostas imunes humorais contra estes antígenos. As bactérias também podem alterar a produção dos antígenos de superfície ao longo do tempo, ou liberar estes antígenos em vesículas de membrana.

FIGURA 16-3 Mecanismos de evasão da resposta imunológica em bactérias.

 São mostrados os vários mecanismos utilizados pela espécie bacteriana Neisseria, para escapar da imunidade humoral.

Imunidade contra bactérias intracelulares

 Uma característica de bactérias intracelulares facultativas é a sua capacidade de sobreviver e até mesmo de se replicar dentro de fagócitos. Uma vez que esses microrganismos são capazes de encontrar um nicho onde eles são inacessíveis a anticorpos circulantes, sua eliminação requer mecanismos de imunidade mediada pela célula (Fig. 16-4). Como discutiremos mais adiante nesta seção, em muitas infecções bacterianas intracelulares, a resposta do hospedeiro também causa lesão tecidual. 

FIGURA 16-4 Imunidade inata e adaptativa às bactérias intracelulares.

 A resposta imunológica inata a bactérias intracelulares consiste em fagócitos e nas células NK, interações entre eles são mediadas por citocinas (IL-12 e IFN-γ). Aresposta imune adaptativa típica para estes microrganismos é a imunidade mediada por células, em que as células T ativam os fagócitos para eliminar os microrganismos. Aimunidade inata pode controlar o crescimento bacteriano, mas a eliminação das bactérias requer a imunidade adaptativa. Estes princípios são baseados fortemente na análise da infecção por Listeria monocytogenes em camundongos; os números de bactérias viáveis mostrados no eixo y são os valores relativos de colônias de bactérias que podem ser cultivadas a partir de tecidos de camundongos infectados.

Imunidade Inata contra Bactérias Intracelulares 

A resposta imune inata contra bactérias intracelulares é mediada principalmente por fagócitos e células natural killer (NK). Fagócitos, inicialmente neutrófilos e posteriormente macrófagos, ingerem e tentam destruir esses microrganismos, mas as bactérias intracelulares patogênicas são resistentes à degradação dentro de fagócitos. Os produtos destas bactérias são reconhecidos por TLR e por proteínas citoplasmáticas da família dos receptores do tipo NOD (NLR), resultando na ativação dos fagócitos (Cap. 4). O DNA bacteriano no citosol estimula as respostas do interferon tipo I através da via STING.  

As bactérias intracelulares ativam as células NK por induzir a expressão de ligantes de ativação de células NK em células infectadas e pela estimulação da produção de IL-12 e IL-15 pelas células dendríticas e macrófagos e ambas são citocinas ativadoras da célula NK. As células NK produzem IFN-γ, que por sua vez ativa os macrófagos e promove a morte da bactéria fagocitada. Assim, as células NK proporcionam uma defesa inicial contra estes microrganismos, antes do desenvolvimento da imunidade adaptativa. De fato, camundongos com severa imunodeficiência combinada, que apresentam deficiência de células T e B, são capazes de controlar transitoriamente a infecção pela bactéria intracelular Listeria monocytogenes pela produção de IFN-γ derivado de células NK. No entanto, a imunidade inata geralmente não erradica essas infecções e a erradicação requer a imunidade adaptativa mediada por células. 

A Imunidade Adaptativa contra Bactérias Intracelulares 

A principal resposta imunológica protetora contra bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação de fagócitos mediados por células T (imunidade mediada por células). Indivíduos com deficiência na imunidade mediada por células, tais como pacientes com AIDS, são extremamente suscetíveis a infecções por bactérias intracelulares (bem como fungos e vírus intracelulares). Muitas das características importantes da imunidade mediada por células foram estabelecidas na década de 1950 com base nos estudos das respostas imunológicas da bactéria intracelular Listeria monocytogenes em camundongos. Essa forma de imunidade poderia ser transferida adotivamente para animais imaturos com células linfoides, mas não com soro de animais infectados ou imunizados (Fig. 10-2).  

Como foi discutido nos Capítulos 10 e 11, as células T fornecem defesa contra infecções por dois tipos de reações: células T CD4 + ativam fagócitos através das ações do ligante de CD40 e IFN-γ, resultando na morte de microrganismos que são ingeridos e sobrevivem dentro de fagócitos, e os linfócitos T citotóxicos CD8 + (CTLs) que destroem células infectadas, eliminam microrganismos que escapam aos mecanismos de morte dos fagócitos. Células T CD4 + diferenciam-se em efetoras TH1 sob a influência da IL-12, que é produzida por macrófagos e células dendríticas. As células T expressam o ligante de CD40 e secretam IFN-γ, e esses dois estímulos ativam macrófagos, induzindo a produção de várias substâncias microbicidas, incluindo espécies reativas de oxigênio, o óxido nítrico e enzimas lisossomais. Em camundongos, o IFN-γ também estimula a produção de isotipos de anticorpos que ativam o complemento e opsonizam bactérias para fagocitose, auxiliando nas funções efetoras dos macrófagos. Os estímulos para a produção desses anticorpos em seres humanos não são tão bem definidos. A importância da IL-12 e IFN-γ na imunidade contra bactérias intracelulares foi demonstrada em modelos experimentais e em imunodeficiências congênitas. Por exemplo, indivíduos com mutações hereditárias em receptores para IFN-γ ou IL-12 são altamente susceptíveis às infecções por micobactérias atípicas.

As bactérias fagocitadas estimulam respostas de células T CD8 + se os antígenos bacterianos forem transportados a partir de fagossomos para o citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma das células infectadas. No citosol, os microrganismos não são mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas de fagócitos, e para a erradicação da infecção, as células infectadas devem ser destruídas pelos CTLs. Assim, os efetores da imunidade mediada por células, isto é, células T CD4 + que ativam macrófagos e CTLs CD8 + , funcionam de forma cooperativa na defesa contra bactérias intracelulares (Fig. 16-5).

 

FIGURA 16-5 Cooperação de células T CD4 + e T CD8 + na defesa contra microrganismos intracelulares. 

As bactérias intracelulares tais como L. monocytogenes, são fagocitadas pelos macrófagos e podem sobreviver nos fagossomas e escapar para dentro do citoplasma. As células T CD4 + respondem aos antígenos peptídicos associados ao MHC de classe II derivados das bactérias intravesiculares. Estas células T produzem IFN-γ, que ativa os macrófagos a destruírem os microrganismos nos fagossomas. As células T CD8 + respondem aos peptídios associados à classe I derivados de antígenos citosólicos e destroem as células infectadas.

A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos microrganismos intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Esta lesão pode ser resultado de reações de hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) aos antígenos de proteína microbiana (Cap. 19). Devido à evolução das bactérias intracelulares para resistir à destruição dentro de fagócitos, elas muitas vezes persistem por longos períodos e causam estimulação antigênica crônica e a ativação das células T e de macrófagos, o que pode resultar na formação de granulomas em torno dos microrganismos (Fig. 19-8). A característica histológica da infecção por algumas bactérias intracelulares é a inflamação granulomatosa. Este tipo de reação pode servir para localizar e impedir a propagação dos microrganismos, mas está também associada ao comprometimento funcional grave causado pela necrose do tecido e pela fibrose.

A tuberculose é um exemplo de uma infecção por uma bactéria intracelular em que a imunidade protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem e a resposta do hospedeiro contribui significativamente para a patologia. Em uma infecção primária por M. tuberculosis, os bacilos se multiplicam lentamente nos pulmões e causam apenas uma inflamação leve. A infecção é contida por macrófagos alveolares (e provavelmente células dendríticas). Mais de 90% dos pacientes infectados permanecem assintomáticos, mas as bactérias sobrevivem nos pulmões, principalmente em macrófagos. Cerca de 6 a 8 semanas após a infecção, os macrófagos atingiram os linfonodos de drenagem e as células T CD4 + são ativadas; as células T CD8 + podem também ser ativadas mais tarde. Essas células T produzem IFN-γ, que ativa macrófagos e aumenta a sua capacidade de destruir bacilos fagocitados. O TNF produzido pelas células T e macrófagos também desempenha um papel na inflamação local e na ativação de macrófagos. A reação das células T é adequada para controlar a disseminação bacteriana. No entanto, o M. tuberculosis é capaz de sobreviver no interior dos macrófagos, pois os componentes de sua parede celular inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos. Como resultado, as bactérias continuam a provocar as respostas das células T. A ativação prolongada das células T leva à formação de granulomas, que podem cercar as bactérias e são frequentemente associados a necrose central, chamado de necrose caseosa, que é causada por produtos de macrófagos tais como enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio. Os granulomas necrosantes e a fibrose (cicatrizes) que acompanham a inflamação granulomatosa são importantes causas de lesão tecidual e doença clínica na tuberculose. Pessoas previamente infectadas apresentam reações cutâneas de DTH ao desafio cutâneo com uma preparação de antígeno bacteriano (derivado proteico purificado, ou PPD). Os bacilos podem sobreviver durante muitos anos e estão contidos sem quaisquer consequências patológicas, mas podem ser reativados a qualquer momento, especialmente se a resposta imunológica se torna incapaz de controlar a infecção.

As diferenças entre indivíduos nos padrões de respostas das células T a microrganismos intracelulares são determinantes importantes da progressão da doença e da evolução clínica (Fig. 16-6). O papel das citocinas derivadas de TH1 e TH2 na determinação do resultado de infecção tem sido mais claramente demonstrado na infecção pelo protozoário Leishmania major em diferentes linhagens de camundongos isogênicos (discutido mais adiante neste capítulo). Um exemplo desta relação entre o tipo de resposta das células T e a evolução da doença em seres humanos é a lepra, que é causada pelo Mycobacterium leprae. Existem duas formas polares da hanseníase, as formas lepromatosa e a tuberculoide, embora muitos pacientes caiam em grupos intermediários menos definidos. Na hanseníase lepromatosa, os pacientes têm alta titulação de anticorpos específicos, mas fracas respostas mediadas por células aos antígenos de M. leprae. As micobactérias proliferam no interior dos macrófagos e são detectáveis em grandes números. O crescimento bacteriano e a persistente, mas inadequada ativação dos macrófagos resulta em lesões destrutivas na pele e no tecido subjacente. Em contraste, os pacientes com hanseníase tuberculoide têm uma forte imunidade mediada por células, mas níveis baixos de anticorpos. Este padrão de imunidade se reflete em granulomas que se formam em torno dos nervos e produzem defeitos nos nervos sensoriais periféricos e lesões traumáticas secundárias da pele, mas com menos destruição de tecidos e uma escassez de bactérias nas lesões. Uma possível razão para as diferenças nestas duas formas de doença causada pelo mesmo organismo pode ser a existência de diferentes padrões de diferenciação de células T e produção de citocinas nos indivíduos. Alguns estudos indicam que os pacientes com a forma tuberculoide da doença produzem IFN-γ e IL-2 em lesões (indicativo de ativação da célula TH1), enquanto os pacientes com hanseníase lepromatosa produzem menos IFN-γ e podem apresentar uma fraca imunidade mediada por células e incapacidade de controlar a propagação das bactérias.

FIGURA 16-6 Papel das células T e das citocinas para determinar o resultado das infecções. Linfócitos T CD4 + imaturos podem diferenciar-se em células TH1, que ativam os fagócitos para destruir microrganismos ingeridos e células TH2, que inibem esta via clássica da ativação dos macrófagos. O equilíbrio entre estes dois subconjuntos de células T pode influenciar no resultado de infecções, como ilustrado pela infecção por Leishmania em camundongos e Mycobacterium leprae em seres humanos.

Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias Intracelulares 

As bactérias intracelulares desenvolveram várias estratégias para resistir à eliminação pelos fagócitos (Tabela 16-2). Isso inclui a inibição da fusão do fagolisossomo ou escapar para o citosol, escondendo-se, assim, a partir dos mecanismos microbicidas dos lisossomos, e a eliminação direta ou inativação de substâncias microbicidas como as espécies reativas de oxigênio. O resultado de infecção por estes organismos, muitas vezes vai depender de as células T estimuladas por mecanismos antimicrobianos de macrófagos ou a resistência à morte levarem vantagem. A resistência à eliminação mediada por fagócitos também é a razão pela qual estas bactérias tendem a causar infecções crônicas que podem durar anos, muitas são recorrentes após cura aparente e são difíceis de erradicar. 

Imunidade contra fungos 

As infecções fúngicas, também chamadas de micoses, são importantes causas de morbidade e mortalidade em seres humanos. Algumas infecções fúngicas são endêmicas e estas infecções são normalmente causadas por fungos presentes no ambiente e cujos esporos penetram nos humanos. Outras infecções fúngicas são chamadas de oportunísticas, pois os agentes causadores causam doenças brandas ou não manifestam doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunodeficientes. A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para infecções fúngicas clinicamente significativas. A deficiência de neutrófilos como um resultado da supressão ou de dano na medula óssea é frequentemente associada a tais infecções. Infecções por fungos oportunistas também estão associadas à imunodeficiência causada pelo HIV e à terapia para o câncer disseminado e rejeição ao transplante. Uma infecção fúngica oportunista grave associada à AIDS é a pneumonia por Pneumocystis jiroveci, mas muitos outros contribuem para a morbidade e mortalidade causada pelas imunodeficiências. 

Diferentes fungos infectam os seres humanos e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos. Portanto, as respostas imunológicas a estes microrganismos são frequentemente combinações das respostas a bactérias extracelulares e intracelulares. No entanto, pouco se sabe sobre a imunidade antifúngica quando comparada à imunidade contra bactérias e vírus. Esta falta de conhecimento é em parte devido à escassez de modelos animais para micoses e em parte devido ao fato de que estas infecções ocorrem normalmente em indivíduos que são incapazes de oferecer respostas imunológicas eficazes.

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas

Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos 

Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos. Os pacientes com neutropenia são extremamente suscetíveis a infecções por fungos oportunistas. Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas (Cap. 4). Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte intracelular. As cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, tais como o TNF e a IL-12 por macrófagos e estimulam a produção de IL-10, inibindo assim a ativação dos macrófagos.  

A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas. Histoplasma capsulatum, um parasita intracelular facultativo que vive em macrófagos, é eliminado pelos mesmos mecanismos celulares que são eficazes contra bactérias intracelulares. As células T CD4 + e CD8 + cooperam para eliminar a forma de levedura de C. neoformans, que tendem a colonizar os pulmões e o cérebro de hospedeiros imunodeficientes. Pneumocystis jiroveci é outro fungo que causa infecções graves em indivíduos com a imunidade celular defeituosa.

Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, impulsionadas em parte pela ativação de células dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-1, um receptor para este polissacarídeo fúngico. As células dendríticas ativadas através deste receptor de lectina produzem citocinas indutoras de TH17, como IL-6 e IL-23 (Cap. 10). As células TH17 estimulam a inflamação e os neutrófilos e monócitos recrutados destroem os fungos. Os indivíduos com respostas TH17 defeituosas são suscetíveis a infecções por Candida mucocutânea crônica. As respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares, como a histoplasmose, mas estas respostas podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma importante causa de lesão tecidual no hospedeiro nessas infecções. Fungos também induzem respostas específicas de anticorpos que podem ser protetoras.

Imunidade contra vírus 

Os vírus são os microrganismos intracelulares obrigatórios que utilizam os componentes do ácido nucleico e a maquinaria da síntese de proteínas do hospedeiro para se replicar e se espalhar. Os vírus tipicamente infectam diversos tipos de células, utilizando moléculas de superfície de células normais como receptores para entrar nas células. Depois de entrar nas células, os vírus podem causar lesão tecidual e doença por uma série de mecanismos. A replicação viral interfere na síntese de proteína e função de células normais e leva à lesão e por fim à morte da célula infectada. Este resultado é um tipo de efeito citopático do vírus e a infecção é dita lítica porque a célula infectada é lisada. Os vírus também podem causar infecções latentes, que serão discutidas mais tarde.  

Respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus têm como objetivo bloquear a infecção e eliminar as células infectadas (Fig. 16-7). A infecção é prevenida por interferons do tipo I como parte da imunidade inata e os anticorpos neutralizantes contribuem para a imunidade adaptativa. Uma vez que a infecção é estabelecida, as células infectadas são eliminadas pelas células NK na resposta inata e pelos CTL na resposta adaptativa.

FIGURA 16-7 Respostas imunológicas inata e adaptativa contra vírus. 

A, cinética das respostas imunológicas inata e adaptativa para uma infecção viral. B, Mecanismos pelos quais a imunidade inata e adaptativa previne e erradica as infecções de vírus. Aimunidade inata mediada por interferons do tipo I, que impedem a infecção e pelas células NK, que eliminam as células infectadas. Aimunidade adaptativa é mediada por anticorpos e pelos CTLs, que bloqueiam a infecção e destroem as células infectadas, respectivamente.  

Imunidade Inata contra Vírus 

Os principais mecanismos de imunidade inata contra os vírus são a inibição da infecção por interferons do tipo I e a destruição das células infectadas mediada pelas células NK. A infecção por diversos vírus está associada à produção de interferons tipo I por células infectadas, especialmente por células dendríticas do tipo plasmocitoide (Cap. 4). Várias vias bioquímicas desencadeiam a produção de interferon (Fig. 4-16). Estas vias incluem o reconhecimento de RNA e DNA viral pelos TLRs endossomais e ativação de receptores citoplasmáticos tipo RIG e da via de STING pelo RNA e DNA virais, respectivamente. Estas vias convergem para a ativação de proteínas quinases o que por sua vez ativa os fatores de transcrição de IRF que estimulam a transcrição do gene de interferon tipo I. Os interferons tipo I têm a função de inibir a replicação viral em ambas as células infectadas e não infectadas. Os mecanismos pelos quais os interferons bloqueiam a replicação viral foram discutidos no Capítulo 4 (Fig. 4-17). 

As células NK destroem outras células infectadas por uma variedade de vírus e são um importante mecanismo de imunidade contra os vírus no início do curso da infecção, antes das respostas imunes adaptativas terem se desenvolvido. A expressão do de MHC de classe I é muitas vezes desligada nas células infectadas por vírus como um mecanismo de fuga dos CTLs. Isso permite que as células NK destruam as células infectadas porque ausência da molécula de classe I libera as células NK de um estado normal de inibição (Fig. 4-7).

Imunidade Adaptativa contra Vírus 

A imunidade adaptativa contra as infecções virais é mediada pelos anticorpos, que bloqueiam a ligação do vírus e entram nas células hospedeiras, e por CTLs, que eliminam a infecção matando as células infectadas (Fig. 16-7). Os anticorpos mais eficazes são anticorpos de alta afinidade produzidos nas reações do centro germinativo dependente de célula T (Cap. 12). Os anticorpos são eficazes contra os vírus apenas durante a fase extracelular das vidas desses microrganismos. Os vírus podem ser extracelulares no início do curso da infecção, antes que eles infectem as células hospedeiras, ou quando são liberados de células infectadas por vírus por brotamento ou se as células infectadas morrerem. Os anticorpos antivirais ligam-se ao envelope viral ou aos antígenos do capsídeo e funcionam principalmente como anticorpos neutralizantes para impedir a fixação e a entrada do vírus nas células hospedeiras. Assim, os anticorpos evitam tanto a infecção inicial quanto a disseminação célula a célula. Os anticorpos secretados do isotipo IgA são importantes para a neutralização dos vírus no trato respiratório e intestinal. A imunização oral contra o vírus da poliomielite funciona através da indução de imunidade das mucosas. Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover a sua depuração por fagócitos. A ativação do complemento também pode participar da imunidade viral mediada por anticorpos, principalmente através da promoção de fagocitose e possivelmente pela lise direta de vírus com envoltórios lipídicos. 

A importância da imunidade humoral na defesa contra infecções virais é sustentada pela observação de que a resistência a um vírus em particular, induzida por infecção ou pela vacinação, é muitas vezes específica para o tipo sorológico de vírus (definido pelo anticorpo). Um exemplo é do vírus da influenza, em que a exposição a um tipo sorológico não confere resistência a outros sorotipos do vírus. Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral de células e a disseminação de vírus de célula a célula, mas uma vez que os vírus entram nas células e começam a replicar intracelularmente, eles se tornam inacessíveis aos anticorpos. Por isso, a imunidade humoral induzida por infecção ou vacinação prévia é capaz de proteger as pessoas contra a infecção viral, mas não pode, por si só erradicar uma infecção estabelecida. 

A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada por CTL, que matam as células infectadas. Conforme mencionamos nos capítulos anteriores, a principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra infecção viral. A maioria dos CTLs específicos para vírus são células T CD8 + que reconhecem peptídios virais, citosólicos, geralmente sintetizados endogenamente e que são apresentados por moléculas de classe I do MHC. Se a célula infectada é uma célula de tecido e não uma célula apresentadora de antígenos profissional (APC), tais como células dendríticas, a célula infectada pode ser fagocitada pelas células dendríticas, que processa os antígenos virais e os apresenta para as células T CD8 + imaturas. Descrevemos este processo de apresentação cruzada ou preparação cruzada no Capítulo 6 (Fig. 6-20). A diferenciação completa de CTLs CD8 + muitas vezes requer as citocinas produzidas pelas células T CD4 + auxiliares ou os coestimuladores expressos nas células infectadas (Cap. 11). Como discutido nos Capítulos 9 e 11, as células T CD8 + sofrem uma proliferação maciça durante a infecção viral e a maioria das células em proliferação são específicas para alguns peptídios virais. Algumas das células T ativadas diferenciam-se em CTL efetores, que podem matar qualquer célula nucleada infectada. Os efeitos antivirais de CTLs são principalmente devidos à morte de células infectadas, mas outros mecanismos incluem a ativação de nucleases dentro de células infectadas que degradam genomas virais e a secreção de citocinas, tais como IFN-γ, que ativa fagócitos pode apresentar alguma atividade antiviral.  

A importância de CTLs na defesa contra as infecções virais é demonstrada pelo aumento da susceptibilidade a tais infecções observadas em pacientes e animais deficientes em linfócitos T e pela observação experimental de que camundongos podem ser protegidos contra algumas infecções por vírus através da transferência adotiva de CTLs restritos de classe I, específicos para vírus. Além disso, muitos vírus são capazes de alterar seus antígenos de superfície, tais como as glicoproteínas do envelope, e assim escapar do ataque por anticorpos. No entanto, as células infectadas podem produzir algumas proteínas virais que são invariantes, de modo que a defesa mediada por CTLs continua a ser eficaz contra esses vírus. 

Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não se replica ou destrói as células infectadas. A latência é frequentemente um estado de equilíbrio entre a infecção e a resposta imune. Os CTLs são produzidos em resposta ao vírus que pode controlar a infecção, mas não erradicá-la. Como resultado, o vírus persiste nas células infectadas, por vezes, durante toda a vida do indivíduo. Qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro pode resultar na reativação da infecção latente, com a expressão de genes virais que são responsáveis pelos efeitos citopáticos e pela a propagação do vírus. Estes efeitos citopáticos podem incluir a lise de células infectadas ou a proliferação descontrolada das células. Tais infecções latentes são comuns com o vírus de Epstein-Barr, e vários outros vírus de DNA da família dos herpes-vírus.

Em algumas infecções virais, a lesão no tecido pode ser causada por CTLs. Um modelo experimental de uma doença na qual a patologia é decorrente da resposta imune do hospedeiro é a infecção em camundongos pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), que induz a inflamação das meninges da medula espinhal. O LCMV infecta as células meníngeas, mas isso não é citopático e não fere as células infectadas diretamente. O vírus estimula o desenvolvimento de CTLs específicos para vírus que destroem células meníngeas infectadas durante uma tentativa fisiológica de erradicar a infecção. Portanto, meningite se desenvolve em camundongos normais com sistemas imunológicos intactos, mas os camundongos deficientes em células T não desenvolvem a doença e, em vez disso, tornam-se portadores do vírus. Esta observação parece contradizer a situação normal, na qual os indivíduos imunodeficientes são mais suscetíveis a doenças infecciosas do que os indivíduos normais. A infecção pelo vírus da hepatite B em humanos mostra algumas semelhanças com o LCMV murino em que pessoas imunodeficientes que foram infectadas não desenvolvem a doença, mas tornam-se portadores que podem transmitir a infecção para pessoas saudáveis. Os fígados de pacientes com hepatite ativa aguda e crônica contêm grandes números de células T CD8 + , e a hepatite específica do vírus, CTLs de MHC restrito de classe I podem ser isolados a partir de espécimes da biópsia hepática propagadas in vitro.

As respostas imunológicas a infecções virais podem estar envolvidas na produção de outras formas de doença. Uma consequência da infecção persistente com alguns vírus, como a hepatite B, é a formação de complexos imunes circulantes compostos de antígenos virais e anticorpos específicos (Cap. 19). Estes complexos são depositados nos vasos sanguíneos e levam à vasculite sistêmica. Algumas proteínas virais contêm sequências de aminoácidos que também estão presentes em alguns antígenos próprios. Foi postulado que, devido a este mimetismo molecular, a imunidade antiviral pode levar a respostas imunes contra autoantígenos.  

Evasão da Resposta Imunológica pelos Vírus 

Os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para fugir da imunidade do hospedeiro (Tabela 16-3).

Tabela 16-3 

Mecanismos de evasão imunológica pelos vírus 

Exemplos representativos dos diferentes mecanismos utilizados pelos vírus para resistir à imunidade do hospedeiro estão listados. 

RE, retículo endoplasmático; HCV, vírus da hepatite C; HIV, vírus da imunodeficiência adquirida; TAP, transportador associado ao processamento de antígeno.  

• Os vírus podem alterar seus antígenos e, portanto, deixam de ser alvos da resposta imune. Os antígenos afetados são mais comumente glicoproteínas de superfície reconhecidas por anticorpos, epítopos de células T, mas também podem ser submetidas à variação. Os principais mecanismos de variação antigênica são mutações pontuais e rearranjo dos genomas de RNA (em vírus de RNA), que conduzem a variação e mudança antigênica. Estes processos são de grande importância na propagação do vírus influenza. Os dois principais antígenos do vírus são a hemaglutinina viral trimérica (o pico de proteína viral) e a neuraminidase. Os genomas virais sofrem mutações nos genes que codificam essas proteínas de superfície, e a variação que ocorre como resultado é chamada de mudança antigênica. Os genomas segmentados do RNA do vírus influenza, que normalmente habitam diferentes espécies hospedeiras podem recombinar-se em células hospedeiras, e esses vírus rearranjados podem diferir dramaticamente a partir das cepas prevalentes (Fig. 16-8). O rearranjo dos genes virais resulta em alterações importantes na estrutura antigênica chamada de mudança antigênica, o que cria vírus distintos como o da gripe aviária ou o vírus da gripe suína. Devido à variação antigênica, um vírus pode tornar-se resistente à imunidade gerada na população pelas infecções anteriores. As pandemias de gripe ocorridas em 1918, 1957, e 1968 foram devido a diferentes cepas do vírus, e a pandemia de H1N1 de 2009 foi devido a uma cepa na qual as cadeias do genoma do RNA foram rearranjadas entre as cepas endêmicas em suínos, aves e seres humanos. Variantes virais mais sutis surgem com mais frequência. Há tantos sorotipos do rinovírus que a vacinação contra a gripe comum pode não ser uma estratégia preventiva viável. O vírus da imunodeficiência humana (HIV-1), que provoca a AIDS, também é capaz de uma grande variação antigênica, devido a uma elevada taxa de erro na transcrição reversa do seu genoma de RNA durante a reprodução viral (Cap. 21). Nessas situações, a vacinação profilática pode ser direcionada contra proteínas virais invariantes.

 

FIGURA 16-8 Geração de novas cepas de vírus influenza por recombinação genética (mudança antigênica). 

O genoma do vírus da gripe é composto por oito cadeias de RNAseparadas, que permitem a recombinação genética pelo rearranjo dos segmentos em vários hospedeiros, tais como uma porca (não representada), ave, ou seres humanos que sejam simultaneamente infectados com duas cepas diferentes. Estes rearranjos genéticos criam novos vírus que são antigenicamente distintos dos seus precursores e, portanto, são capazes de evitar a detecção imunológica em grande número de hospedeiros recém-infectados. O vírus influenza H1N1, responsável pela pandemia de 2009, foi gerado pelo rearranjo de vírus de suínos, aves e vírus humanos em suínos e em seguida, repassado aos seres humanos.  

• Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos de proteínas citossólicas associados ao MHC de classe I. Os vírus produzem uma variedade de proteínas que bloqueiam diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação do antígeno (Fig. 16-9). A inibição da apresentação antigênica bloqueia a montagem e expressão de moléculas de classe I do MHC estáveis e a exposição de peptídios virais. Como resultado, as células infectadas por estes vírus não podem ser reconhecidas ou mortas pelas CD8 + CTL. Conforme discutido anteriormente, as células NK são ativadas pelas células infectadas, especialmente na ausência de moléculas de MHC de classe I. Alguns vírus podem produzir proteínas que atuam como ligantes para receptores inibitórios das células NK e assim, inibir a ativação de células NK.

FIGURA 16-9 Mecanismos pelos quais os vírus inibem o processamento e a apresentação de antígenos. 

Avia da apresentação de antígenos associados ao MHC de classe I é mostrada, com exemplos de vírus que bloqueiam diferentes etapas desta via. Além disso, para interferir no reconhecimento pelas células T CD8 + , alguns vírus produzem moléculas “iscas” de MHC que se acoplam a receptores inibitórios de células natural killer (NK). CMV, citomegalovírus; EBV, vírus de Epstein-Barr; ER, retículo endoplasmático; HSV, o vírus do herpes simples; TAP, transportador associado a processamento de antígeno.  

• Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imunológica. Os poxvírus codificam moléculas que são secretadas por células infectadas e se ligam a várias citocinas, incluindo o IFN-γ, TNF, IL-1, IL-18, e quimiocinas. As proteínas de ligação a citocinas secretadas podem funcionar como antagonistas competitivos das citocinas. O vírus Epstein-Barr produz uma proteína homóloga à citocina IL-10, que inibe a ativação de macrófagos e células dendríticas e assim, pode suprimir a imunidade mediada por células. Estes exemplos provavelmente representam uma pequena fração das moléculas virais imunossupressoras. A identificação destas moléculas aumenta a intrigante possibilidade de que vírus adquiriram genes codificando inibidores endógenos de respostas imunológicas durante a sua passagem por hospedeiros humanos e, portanto, evoluíram para infectar e colonizar os seres humanos. 

• Algumas infecções virais crônicas estão associadas à insuficiência de respostas CTL, o que permite a persistência viral. Estudos de uma infecção crônica com choriomeningite linfocítica em camundongos mostraram que este tipo de imunodeficiência pode resultar da sinalização de receptores inibitórios da célula T, como a via de PD-1, que normalmente funciona para manter a tolerância de células T a antígenos próprios (Fig. 11-3). Assim, os vírus podem ter evoluído para explorar mecanismos normais de regulação imunológica e para ativar essas vias nas células T. Este fenômeno tem sido chamado de exaustão, o que implica que as respostas imunológicas contra os vírus são iniciadas, mas interrompidas prematuramente. Existe evidência da exaustão de células T CD8 + nas infecções virais humanas crônicas, incluindo o HIV e a infecção pelo vírus da hepatite. 

• Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células imunocompetentes. O exemplo óbvio é o HIV, que sobrevive ao infectar e eliminar as células T CD4 + , os principais indutores de respostas imunes a antígenos proteicos.

Imunidade contra parasitas 

Na terminologia das doenças infecciosas, a infecção parasitária refere-se a infecção com parasitas de animais, tais como os protozoários, helmintos e ectoparasitas (p. ex., carrapatos e ácaros). Tais parasitas atualmente são responsáveis por maiores taxas de morbidade e mortalidade do que qualquer outra classe de organismos infecciosos, particularmente nos países em desenvolvimento. Estima-se que cerca de 30% da população mundial sofram de infestações parasitárias. A malária sozinha afeta mais de 100 milhões de pessoas em todo o mundo e é responsável por cerca de 500 mil mortes por ano. A magnitude deste problema de saúde pública é a principal razão para o grande interesse na imunidade antiparasitária e para o desenvolvimento da imunoparasitologia como um ramo distinto da imunologia.  

A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorrem em seres humanos (ou em outros vertebrados) e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários, tais como moscas, carrapatos e caracóis. Os seres humanos são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados ou através do compartilhamento de um habitat especial com um hospedeiro intermediário. Por exemplo, a malária e tripanossomíase são transmitidas por picadas de insetos, e a esquistossomose é transmitida através da exposição à água em que os caramujos infectados residem. A maioria das infecções parasitárias são crônicas devido a fraca imunidade inata e a capacidade dos parasitas para fugir ou resistir à eliminação por respostas imunológicas adaptativas. Além disso, muitos fármacos antiparasitários não são eficazes em destruir os organismos. Indivíduos que vivem em áreas endêmicas requerem quimioterapia repetida por causa da exposição continuada e este tratamento muitas vezes não é possível devido ao custo e aos problemas logísticos.

Imunidade Inata contra Parasitas 

Apesar de diferentes agentes parasitários como os protozoários e helmintos terem demostrado ativar diferentes mecanismos da imunidade inata, estes organismos são muitas vezes capazes de sobreviver e replicar em seus hospedeiros, porque eles são bem adaptados para resistir às defesas do hospedeiro. A principal resposta da imunidade inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes à fagocitose e podem se replicar mesmo dentro de macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLRs e ativam os fagócitos. As espécies de Plasmodium (o protozoário responsável pela malária), o Toxoplasma gondii (o agente que causa a toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium (o principal parasita que causa a diarreia em pacientes infectados pelo HIV), todos expressam lipídios glicosil fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4. Os fagócitos também podem atacar os parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos que são muito grandes para serem fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, e que são muito grandes para serem ingeridos pelos fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora, como discutiremos mais tarde, parasitas obtidos de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise mediada pelo complemento. 

A Imunidade Adaptativa contra Parasitas 

Diferentes protozoários e helmintos variam muito com relação às suas propriedades estruturais e bioquímicas, os ciclos de vida e seus mecanismos patogênicos. Portanto, não é surpreendente que diferentes parasitas provoquem respostas imunológicas adaptativas distintas (Tabela 16-4). Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviver no interior das células hospedeiras, de modo que a imunidade protetora contra estes organismos é mediada por mecanismos semelhantes aos que eliminam as bactérias intracelulares e os vírus. Em contrapartida, os metazoários, tais como os helmintos sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação é muitas vezes dependente de tipos especiais de respostas de anticorpos.

Tabela 16-4 

Respostas imunológicas a parasitas causadores de doenças  

Exemplos selecionados de parasitas e respostas imunológicas contra eles estão listados na tabela.

O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta imunológica mediada por células, em particular pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células TH1. A infecção de camundongos com Leishmania major, um protozoário que sobrevive dentro dos endossomas de macrófagos, é o exemplo mais bem documentado de como a predominância das respostas TH1 ou TH2 determina a resistência ou a susceptibilidade à doença (Fig. 16-6). A resistência à infecção está associada à ativação de células T CD4 + TH1 específicas para Leishmania, que produzem IFN-γ e assim ativam os macrófagos para que destruam os parasitas intracelulares. Por outro lado, a ativação das células TH2 pelos protozoários resulta no aumento da sobrevivência do parasita e na exacerbação de lesões devido às ações supressoras de citocinas TH2 de macrófagos. Um bom exemplo desta diferença é visto nas infecções por Leishmania em diferentes linhagens de camundongos isogênicos. A maioria das cepas de camundongos isogênicos é resistente à infecção pelos L. major, mas a linhagem BALB/c e algumas cepas de camundongos relacionados são altamente suscetíveis e morrem, se forem infectados com um grande número de parasitas. Após a infecção, as cepas resistentes produzem grandes quantidades de IFN-γ em resposta a antígenos de Leishmania, enquanto as cepas que são suscetíveis a leishmaniose fatal produzem mais IL-4 em resposta ao parasita. A promoção da resposta TH1 ou a inibição da resposta TH2 em cepas sensíveis aumenta a sua resistência à infecção. Os mecanismos desta impressionante diferença entre linhagens de camundongos não estão definidos.

Protozoários que replicam dentro de várias células do hospedeiro e lisam estas células, estimulam anticorpos específicos e as respostas de CTL, semelhante aos vírus citopáticos. Um exemplo de um tal organismo é o parasita da malária, que reside principalmente nas hemácias e em hepatócitos durante seu ciclo de vida. Pensou-se durante muitos anos que os anticorpos eram o principal mecanismo protetor contra a malária, e no início as tentativas de vacinação contra esta infecção eram direcionadas para gerar anticorpos. Agora é evidente que a resposta dos CTLs contra parasitas que residem nos hepatócitos é uma defesa importante contra a propagação deste protozoário intracelular. A citocina IFN-γ tem sido apresentada como protetora em muitas infecções por protozoários, incluindo malária, toxoplasmose e criptosporidiose.  

A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação das células TH2, o que resulta na produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4 + imaturas para o subconjunto de células efetoras TH2, que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga ao receptor Fc de eosinófilos e de mastócitos e a IL-5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e ativa os eosinófilos. A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar seus conteúdos granulares, que destroem os helmintos (Cap. 20). As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino (Fig. 10-9). A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ocorrer devido a mecanismos dependentes de IL-4 que não requerem IgE, como o aumento da peristalse. 

As respostas imunológicas adaptativas contra parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. Os ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado estimulam as células T CD4 + , que por sua vez ativam os macrófagos e induzem as reações DTH. As reações DTH resultam na formação de granulomas em torno dos ovos; uma característica incomum desses granulomas, especialmente em camundongos, é a sua associação a respostas de TH2. (Granulomas são geralmente induzidos por respostas TH1 contra antígenos persistentes; consulte o Capítulo 19.) Tais granulomas induzidos por TH2 servem para conter os ovos dos esquistossomos, mas a fibrose grave associada a esta resposta imune crônica mediada por células leva a cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal. Na filariose linfática, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunológicas crônicas mediadas por células e, por fim, à fibrose. Isso resulta na obstrução linfática e linfedema severo. As infestações parasitárias crônicas e persistentes são muitas vezes associadas à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos. Os complexos podem ser depositados nos vasos sanguíneos e nos glomérulos do rim e produzem vasculite e nefrite, respectivamente (Cap. 19). A doença do complexo imunológico é uma complicação da esquistossomose e da malária.

Evasão da Resposta Imunológica por Parasitas 

Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua imunogenicidade e pela inibição das respostas imunológicas do hospedeiro. Diferentes parasitas desenvolveram formas notavelmente eficazes de resistir à imunidade (Tabela 16-5). 

Tabela 16-5 

Mecanismos de Evasão Imune pelos Parasitas

 

CTL, linfócito T citotóxico.  

• Os parasitas alteram seus antígenos de superfície durante o seu ciclo de vida em hospedeiros vertebrados. Existem duas formas de variação antigênica bem definidas. A primeira é uma alteração fase-específica na expressão dos antígenos, de modo a que os estágios teciduais maduros de parasitas produzem antígenos diferentes daqueles das fases infecciosas. Por exemplo, a fase dos esporozoítos infectantes dos parasitas da malária é antigenicamente distinta dos merozoítos que residem no hospedeiro e são responsáveis pela infecção crônica. No momento em que o sistema imunológico responde à infecção por esporozoítos, o parasita já tem se diferenciado, expressa novos antígenos e não é mais um alvo para a eliminação imunológica. O segundo e mais notável exemplo de variação antigênica em parasitas é a variação contínua dos principais antígenos de superfície observada em tripanossomas africanos como o Trypanosoma brucei e o Trypanosoma rhodesiense. A variação antigênica contínua de tripanossomas é principalmente devida a mudanças na expressão dos genes que codificam o maior antígeno de superfície. Os pacientes infectados apresentam ondas de parasitemia no sangue e cada onda consiste de parasitas que expressam um antígeno de superfície diferente daquele da onda anterior. Assim, no momento em que o hospedeiro produz anticorpos contra o parasita, um organismo antigenicamente diferente já se desenvolveu. Mais de 100 ondas de parasitemia podem ocorrer em uma única infecção. Uma consequência da variação antigênica em parasitas é a dificuldade para vacinar eficazmente os indivíduos contra estas infecções. 

• Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante a sua permanência em hospedeiros vertebrados. Talvez os melhores exemplos sejam as larvas dos esquistossomos, que viajam para os pulmões de animais infectados e, durante esta migração, desenvolvem um tegumento resistente a danos pelo complemento e pelos CTLs. A base bioquímica desta mudança não é conhecida.

 • Os parasitas protozoários podem esconder-se do sistema imunológico por viver no interior das células do hospedeiro ou pelo desenvolvimento de cistos resistentes aos efetores imunológicos. Alguns parasitas helmínticos residem nos lumens intestinais e estão a salvo dos mecanismos imunológicos efetores mediados por células. Parasitas também podem expelir suas capas antigênicas espontaneamente ou após a ligação a anticorpos específicos. A disseminação de antígenos torna os parasitas resistentes a um ataque subsequente mediado por anticorpos. A Entamoeba histolytica é um parasita do grupo dos protozoários que lança antígenos e também pode se converter para uma forma de cisto no lúmen do intestino grosso.

 • Parasitas inibem a resposta imune do hospedeiro por múltiplos mecanismos. A anergia de células T aos antígenos do parasita tem sido observada em esquistossomose grave envolvendo o fígado e o baço e em infecções filariais. Os mecanismos de irresponsividade da resposta imunológica a essas infecções não são bem compreendidos. Na filariose linfática, a infecção de linfonodos com posterior ruptura da arquitetura podem contribuir para a imunodeficiência. Alguns parasitas, como Leishmania, estimulam o desenvolvimento das células T reguladoras, que suprimem a resposta imunológica o suficiente para permitir a persistência dos parasitas. Uma imunossupressão mais inespecífica e generalizada é observada na malária e na tripanossomíase africana. Esta imunodeficiência tem sido atribuída à produção de citocinas imunossupressoras por macrófagos ativados e células T e defeitos na ativação de células T. 

As consequências das infestações parasitárias para a saúde e desenvolvimento econômico são devastadoras. As tentativas de desenvolver vacinas eficazes contra essas infecções têm sido ativas por muitos anos. Embora o progresso tenha sido mais lento do que se poderia esperar, a elucidação dos mecanismos fundamentais das respostas imunológicas e a evasão imune por parasitas sustentam uma promessa para o futuro.

Estratégias para o desenvolvimento de vacinas 

O nascimento da imunologia como ciência data da vacinação bem-sucedida contra a varíola realizada, em 1796, por Edward Jenner. A importância da imunização profilática contra doenças infecciosas é melhor ilustrada pelo fato de que programas mundiais de vacinação levaram à erradicação completa ou quase completa de muitas dessas doenças nos países desenvolvidos (Tabela 1-1). O princípio fundamental da vacinação é administrar uma forma morta ou atenuada de um agente infeccioso ou um componente de um microrganismo que não causa a doença, mas provoca uma resposta imune que fornece proteção contra a infecção pelo microrganismo patogênico vivo. 

O sucesso da vacinação na erradicação das doenças infecciosas é dependente de várias propriedades dos microrganismos. As vacinas são eficazes, se o agente infeccioso não estabelecer latência, se não se passar por nenhuma ou por muita variação antigênica e se não interferir com resposta imunológica do hospedeiro. É difícil vacinar de maneira eficaz contra microrganismos, tais como o HIV, que estabelece uma infecção latente e é altamente variável. As vacinas são também mais eficazes contra infecções que são limitadas a hospedeiros humanos e não apresentam reservatórios animais. 

A maioria das vacinas em uso atualmente trabalha induzindo a imunidade humoral. Os anticorpos são o único mecanismo do sistema imunológico que previne infecções pela neutralização e eliminação dos microrganismos antes de se estabelecerem hospedeiro. As melhores vacinas são aquelas que estimulam o desenvolvimento dos plasmócitos de longa vida que produzem anticorpos de alta afinidade, assim como as células B de memória. Estes aspectos das respostas imunológicas humorais são melhores induzidos pela reação no centro germinativo (Cap. 12), que requer o auxílio fornecido pelas células T CD4 + específicas para antígenos proteicos. Na próxima seção, vamos resumir as abordagens de vacinação que foram testadas (Tabela 16-6) e suas principais utilidades e limitações.

Tabela 16-6 

Abordagens de Vacinas 

Vacinas Bacterianas e Virais Atenuadas e Inativadas 

As vacinas compostas por microrganismos não patogênicos intactos são produzidas pelo tratamento dos microrganismos de maneira que não possam causar a doença (ou seja, a sua virulência é atenuada) ou matando os microrganismos, mantendo a sua imunogenicidade. A grande vantagem das vacinas microbianas atenuadas é que elas provocam toda resposta imunológica inata e adaptativa (tanto humoral quanto mediada por células) que o microrganismo patogênico desencadearia, e elas são, portanto, a maneira ideal de induzir a imunidade protetora. As bactérias vivas atenuadas foram mostradas pela primeira vez por Louis Pasteur conferindo imunidade específica. As vacinas bacterianas em uso hoje, de bactérias atenuadas ou mortas, em geral induzem uma proteção limitada e são eficazes apenas por curtos períodos. As vacinas virais vivas atenuadas são geralmente mais eficazes; pólio, sarampo e febre amarela são três bons exemplos. A abordagem mais utilizada para a produção de tais vírus atenuados é a passagem repetida em cultura celular. Mais recentemente, a geração de genes mutantes sensíveis à temperatura e por deleção alcançaram o mesmo objetivo. Vacinas virais frequentemente induzem a imunidade específica duradoura, de modo que a imunização de crianças é suficiente para a proteção ao longo da vida. A maior preocupação com as vacinas virais ou bacterianas atenuadas é a segurança. A vacina viva atenuada oral contra a poliomielite praticamente erradicou a doença, mas em casos raros o vírus da vacina é reativado e provoca a poliomielite paralítica. Na verdade, o sucesso da vacinação em todo o mundo leva a questionar-se se a doença induzida pela vacina, embora rara, poderia tornar-se mais frequente do que a doença adquirida naturalmente. Este problema potencial pode ser revertido pela utilização das vacinas de vírus mortos, de modo a completar o programa de erradicação. 

Uma vacina inativada amplamente utilizada e de considerável importância para a saúde pública é a vacina contra a gripe. Os vírus influenza cultivados em ovos de galinha são utilizados em dois tipos de vacinas. A vacina mais comum é a trivalente inativada(morta) usada na vacina contra a gripe aplicada na pela via intramuscular. Três das cepas de influenza mais frequentemente encontradas são selecionadas a cada ano e incorporadas nesta vacina. Um segundo tipo de vacina contra a influenza envolve as mesmas três cepas, mas a vacina é constituída pelo vírus vivo atenuado e é utilizada como um spray nasal.

Vacinas de Antígeno Purificado (Subunidade) 

As vacinas de subunidades são compostas de antígenos purificados a partir de microrganismos ou toxinas inativadas e geralmente são administradas com um adjuvante. Uma utilização eficaz de antígenos purificados como vacinas é feita na prevenção de doenças causadas por toxinas bacterianas. As toxinas podem ser inofensivas, sem perder a imunogenicidade, e tais toxoides induzem fortes respostas dos anticorpos. A difteria e o tétano são duas infecções cujas consequências potencialmente fatais têm sido amplamente controladas pela imunização de crianças com preparações de toxoides. As vacinas compostas por antígenos de polissacarídeo bacteriano são usadas contra os pneumococos e H. influenzae. Como os polissacarídeos são antígenos independentes de células T, eles tendem a induzir respostas de anticorpos de baixa afinidade e podem ser pouco imunogênicos em crianças (que não produzem fortes respostas de anticorpos de células T-independentes). As respostas de anticorpos de alta afinidade podem ser produzidas contra antígenos polissacarídeos, mesmo em crianças pelo acoplamento dos polissacárideos a proteínas para formar vacinas conjugadas. Estas vacinas funcionam como conjugados carreadores de hapteno e são uma aplicação prática do princípio da cooperação entre as células T e B (Cap. 12). As vacinas contra H. influenzae, pneumococos e meningococos atualmente utilizadas, são vacinas conjugadas. As vacinas de proteína purificada estimulam as células T auxiliares e as respostas de anticorpos, mas elas não geram CTLs potentes. A razão para o baixo desenvolvimento de CTL é que proteínas exógenas (e peptídios) são ineficientes ao entrarem na via do MHC de classe I da apresentação de antígenos. Como resultado, as vacinas de proteínas não são reconhecidas de forma eficiente por células T CD8 + restritas de classe I. 

Vacinas de Antígenos Sintéticos 

A meta da pesquisa de vacinas tem sido identificar a maioria dos antígenos ou epítopos microbianos mais imunogênicos para sintetizá-los no laboratório, e de usar os antígenos sintéticos como vacinas. É possível deduzir as sequências proteicas de antígenos microbianos dos dados de sequência nucleotídica para preparar grandes quantidades de proteínas por tecnologia de DNA recombinante. As vacinas feitas de antígenos derivados de DNA recombinante estão agora em uso para o vírus da hepatite, o vírus da herpes simples, o vírus da febre aftosa (um importante patógeno para o gado), os papilomavírus humano e o rotavírus. No caso da maioria das vacinas contra o papilomavírus humano amplamente utilizadas, que foi desenvolvida para prevenir cânceres induzidos por vírus, as proteínas recombinantes de quatro cepas virais (HPV 6, 11, 16, e 18) são feitas em leveduras e combinadas com um adjuvante. O HPV 6 e 11 são causas comuns de verrugas, e o HPV 16 e 18 são as cepas mais comuns de HPV relacionados ao câncer cervical.  

Vacinas de Vírus Vivos Envolvendo Vírus Recombinantes 

Outra abordagem para o desenvolvimento de vacinas é introduzir os genes que codificam antígenos microbianos em um vírus não citopático e infectar pessoas com este vírus. Assim, o vírus funciona como uma fonte de antígeno em um indivíduo inoculado. A grande vantagem de vetores virais é que, tal como outros vírus vivos, eles induzem o complemento total das respostas imunológicas, incluindo respostas CTL fortes. Esta técnica tem sido usada mais comumente com os vetores de vírus da vaccínia. A inoculação de tais vírus recombinantes em muitas espécies de animais induz a imunidade humoral e a imunidade mediada por células contra o antígeno produzido pelo gene estranho (e, é claro, contra os antígenos do vírus da vaccínia). Um problema potencial com o vírus recombinante é que os vírus podem infectar as células hospedeiras e ainda embora eles não sejam patogênicos, podem produzir antígenos que estimulam respostas de CTL que matam as células hospedeiras infectadas. Estas e outras preocupações de segurança têm limitado o amplo uso dos vetores virais para a produção de vacinas.

Vacinas de DNA 

Um método interessante de vacinação foi desenvolvido com base em uma observação inesperada. A inoculação de um plasmídeo que contém o DNA complementar (cDNA) que codifica um antígeno proteico leva às respostas imunes humoral e celular contra o antígeno. É provável que as APCs, tais como células dendríticas, sejam transfectadas pelo plasmídeo e o cDNA seja transcrito e traduzido em uma proteína imunogênica que induz respostas específicas. Os plasmídeos bacterianos são ricos em nucleotídeos CpG não metilados e são reconhecidos por um TLR (TLR9) em células dendríticas e outras células, provocando assim uma resposta imunológica inata que aumenta a imunidade adaptativa (Cap. 4). Portanto, as vacinas com DNA do plasmídeo podem ser eficazes, mesmo quando administradas sem adjuvantes. A capacidade de armazenar DNA sem refrigeração, para uso no campo, também faz com que esta técnica seja promissora. No entanto, as vacinas de DNA não têm sido tão eficazes quanto o esperado em ensaios clínicos, e os fatores que determinam a eficácia destas vacinas, especialmente em seres humanos, não estão ainda completamente definidos. 

Adjuvantes e Imunomoduladores 

A iniciação de respostas dependentes de células T imunológicas contra os antígenos de proteínas requer que os antígenos sejam administrados com adjuvantes. A maioria dos adjuvantes provoca a resposta imune inata, com aumento da expressão de coestimuladores e da produção de citocinas, tais como a IL-12, que estimula o crescimento e a diferenciação das células T. As bactérias mortas pelo calor são adjuvantes poderosos que são comumente utilizados em animais experimentais. No entanto, a inflamação local grave que tais adjuvantes desencadeiam impede a sua utilização em humanos. Muito esforço está sendo dedicado para o desenvolvimento de adjuvantes eficazes e seguros para utilização em seres humanos. Apenas dois foram aprovados para pacientes, o hidróxido alumínio gel de (que aparece para promover respostas de células B) e uma formulação lipídica chamada de Squalene que pode ativar fagócitos. Uma alternativa para os adjuvantes é administrar substâncias naturais que estimulam respostas de células T em conjunto com os antígenos. Por exemplo, a IL-12 incorporada a vacinas promove uma forte imunidade mediada por células. Como mencionado, o DNA do plasmídeo tem atividades intrínsecas como as do adjuvante e é possível incorporar coestimuladores (p. ex., as moléculas B7) ou citocinas para as vacinas de DNA de plasmídeo. Estas ideias interessantes permanecem experimentais.

A Imunização Passiva 

A imunidade protetora também pode ser conferida pela imunização passiva, por exemplo, pela transferência de anticorpos específicos. Na situação clínica, a imunização passiva é mais comumente utilizada para o tratamento rápido de doenças potencialmente fatais causadas por toxinas, como a do tétano, e na proteção contra raiva e hepatite. Os anticorpos contra veneno de cobra podem salvar vidas quando administrados após as picadas de cobras venenosas. A imunidade passiva é de curta duração porque o hospedeiro não responde à imunização e a proteção dura apenas enquanto os anticorpos injetados persistem. Além disso, a imunização passiva não induz memória, então um indivíduo imunizado não é protegido contra a exposição subsequente à toxina ou ao microrganismo. 

Resumo

 A interação entre o sistema imunológico com organismos infecciosos é uma interação dinâmica dos mecanismos tendentes a eliminar infecções e estratégias microbianas concebidas para permitir a sobrevivência em face dos poderosos mecanismos de defesa. Diferentes tipos de agentes infecciosos estimulam tipos distintos de respostas imunológicas e desenvolveram mecanismos exclusivos para evadir a imunidade. Em algumas infecções, a resposta imunológica é a causa da lesão tecidual e da doença.

A imunidade inata contra bactérias extracelulares é mediada pelos fagócitos e o sistema complemento (as vias alternativas e da lectina).

A principal resposta imunológica adaptativa contra bactérias extracelulares consiste em anticorpos específicos que opsonizam as bactérias para a fagocitose e ativam o sistema complemento. As toxinas produzidas por tais bactérias são neutralizadas por anticorpos específicos. Algumas toxinas bacterianas são potentes indutoras da produção de citocinas e as citocinas respondem por grande parte da doença sistêmica associada a graves infecções disseminadas com estes microrganismos.

A imunidade inata contra bactérias intracelulares é mediada principalmente por macrófagos. No entanto, bactérias intracelulares são capazes de sobreviver e replicar dentro das células do hospedeiro, incluindo os fagócitos, porque elas desenvolveram mecanismos para resistir à degradação dentro de fagócitos.  

A imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares é mediada principalmente por células e consiste na ativação de macrófagos por células T CD4 + , bem como na destruição de células infectadas por CTLs CD8 + . A resposta patológica característica à infecção por bactérias intracelulares é a inflamação granulomatosa. 

As respostas protetoras para fungos consistem na imunidade inata, mediada pelos neutrófilos e macrófagos e na imunidade adaptativa humoral e mediada por células. Os fungos são em geral facilmente eliminados pelos fagócitos e por um sistema imunológico competente, motivo pelo qual as infecções fúngicas disseminadas são vistas principalmente em pessoas imunodeficientes.  

A imunidade inata contra vírus é mediada por interferons do tipo I e pelas células NK. Os anticorpos neutralizantes protegem contra a entrada do vírus nas células no início do curso da infecção e mais tarde se os vírus forem liberados de células infectadas mortas. O maior mecanismo de defesa contra a infecção estabelecida é a destruição de células infectadas mediada por CTL. Os CTLs podem contribuir para a lesão do tecido, mesmo quando o vírus infeccioso não é prejudicial por si só. Os vírus podem escapar das respostas imunológicas por meio da variação antigênica, inibição de apresentação de antígeno e produção de moléculas imunossupressoras. 

Os parasitas, como protozoários e helmintos originam infecções crônicas e persistentes, porque a imunidade inata contra eles é fraca e os parasitas desenvolveram vários mecanismos para evadir e resistir à imunidade específica. A diversidade estrutural e antigênica dos parasitas patogênicos se reflete na heterogeneidade da resposta imune adaptativa que eles provocam. Os protozoários que vivem dentro das células do hospedeiro são destruídos por imunidade mediada por células, enquanto os helmintos são eliminados por anticorpos IgE e pela destruição mediada por eosinófilos assim como por outros leucócitos. Os parasitas escapam do sistema imunológico, variando seus antígenos durante a permanência em hospedeiros vertebrados, pela aquisição de resistência aos mecanismos efetores imunológicos e pelos mascaramento e derramamento dos antígenos de sua superfície.

A vacinação é uma estratégia poderosa para a prevenção de infecções. As vacinas mais eficazes são aquelas que estimulam a produção de anticorpos de elevada afinidade e de células de memória. Muitas abordagens para a vacinação estão em uso clínico e estão sendo testadas para várias infecções.

Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.

Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas