Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.
Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS
As propriedades dos Subgrupos Th1, TH2 e TH17
Desenvolvimento dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17
O SUBGRUPO TH1
Desenvolvimento de Células TH1
Funções das Células TH1
O SUBGRUPO TH2
Desenvolvimento das Células TH2
Funções das células TH2
O SUBGRUPO TH17
O Desenvolvimento das Células TH17
Funções das Células TH17
FUNÇÕES DOS OUTROS SUBTIPOS DE CÉLULAS T
As Células T γδ
As Células NKT
RESUMO
As funções das células T CD4
+ efetoras são recrutar e ativar os fagócitos (macrófagos e
neutrófilos) e outros leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares e alguns
extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos. Os linfócitos T CD4
+ são
essenciais para a eliminação mediada por fagócitos de microrganismos, enquanto as
células efetoras CD8
+ são responsáveis pela erradicação dos microrganismos,
normalmente dos vírus, que infectam e se replicam dentro de todas as células, incluindo
as células não fagocíticas (Fig. 10-1). Por razões históricas, a imunidade mediada por
células refere-se ao processo da morte dos microrganismos mediada pelas células T CD4
+
estimuladas por fagócitos. Algumas células T CD4
+ ativam outras células além dos
fagócitos, tais como eosinófilos, nomeadamente, para destruir tipos particulares de
microrganismos. Embora estas reações não estejam incluídas na definição original da
imunidade célula mediada, são funções importantes das células T efetoras. Neste
capítulo, será descrito o papel das células T CD4
+ na eliminação dos microrganismos. Ao
final, discutiremos algumas populações de células T menos numerosas, cujas principais
funções são mediadas pelas citocinas secretadas. A diferenciação e função das células T
CD8
+ efetoras são discutidas no Capítulo 11, bem como o papel das células T auxiliares
nas respostas de anticorpos é abordado no Capítulo 12.
FIGURA 10-1 Papel das células T em erradicar as infecções.
A, as células T CD4
+
reconhecem os antígenos de microrganismos fagocitados e extracelulares e
produzem citocinas que ativam os fagócitos para matar os microrganismos e estimulam a
inflamação. As células T CD8
+
também podem secretar citocinas e participar de reações
semelhantes. B, linfócitos T citotóxicos CD8
+
(CTL) reconhecem antígenos de microrganismos que
residem no citosol das células infectadas e as destroem.
Visão geral da imunidade mediada por células
A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por linfócitos T e que
serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e fagocitados.
Historicamente, os imunologistas dividiram a imunidade adaptativa em imunidade
humoral, que pode ser adotivamente transferida de um dador imunizado para um
hospedeiro imaturo através dos anticorpos na ausência de células, e a imunidade
mediada por células, a imunidade celular, que só pode ser transferida adotivamente pelos
linfócitos T viáveis. A fase efetora da imunidade humoral é desencadeada pelo
reconhecimento do antígeno pelos anticorpos secretados. Por isso, a imunidade humoral
neutraliza e elimina microrganismos e toxinas extracelulares que são acessíveis aos
anticorpos, mas não é eficaz contra microrganismos no interior das células. Por outro
lado, na imunidade celular, a fase efetora é iniciada pelo reconhecimento de antígenos
pelas células T. Os linfócitos T reconhecem os antígenos proteicos de microrganismos
que são exibidos sobre as superfícies das células infectadas como peptídios vinculados às
moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Por isso, a imunidade
mediada por células é eficaz contra microrganismos associados às células, incluindo os
microrganismos fagocitados e outros intracelulares. Os defeitos na imunidade celular
resultam no aumento da susceptibilidade a infecções por vírus e bactérias intracelulares
bem como algumas bactérias extracelulares e fungos que são normalmente eliminados
pelos fagócitos. As reações mediadas pela célula T também são importantes na rejeição
do aloenxerto (Cap. 17), a imunidade antitumoral (Cap. 18) e doenças inflamatórias
mediadas pela imunidade (Cap. 19).
A sequência de eventos nas respostas de CD4
+ às células T envolve a ativação inicial
destas células nos órgãos linfoides para gerar células efetoras e de memória, a migração
de células efetoras para os locais de infecção e a eliminação dos agentes infecciosos
nesses locais (Fig. 10-2). Foram descritas as etapas iniciais da ativação das células T no
capítulo 9 e descreveremos os passos subsequentes na geração e no funcionamento das
células T CD4
+ efetoras neste capítulo.
FIGURA 10-2 Reações das células T CD4
+ na imunidade mediada por células.
Indução da resposta: as células T CD4
+
reconhecem os peptídios que são derivados de antígenos
proteicos e apresentados por células dendríticas em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são
estimulados a proliferar e diferenciar-se em células efetoras (e de memória), que entram na
circulação. Amigração das células T efetoras e de outros leucócitos para o local de antígeno:
células T efetoras e outros leucócitos migram através dos vasos sanguíneos nos tecidos periféricos
através da ligação às células endoteliais que foram ativadas por citocinas produzidas em resposta à
infecção nestes tecidos. As funções efetoras de células T: as células T reconhecem o efetor
antígeno nos tecidos e respondem através da secreção de citocinas que recrutam mais leucócitos e
ativam os fagócitos para erradicar a infecção.
As células T CD4
+ efetoras são geradas pelo reconhecimento do antígeno nos órgãos
linfoides secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e migra para os locais
periféricos da infecção onde funcionam na eliminação dos microrganismos. Essa migração
de células T efetoras (e de memória) para os locais da infecção é dependente das
moléculas de adesão endoteliais e quimiocinas expressas nesses locais (Cap. 3). Embora a
migração seja largamente independente do antígeno, as células T que reconhecem o
antígeno em tecidos extravasculares podem ser preferencialmente retidas ali. Uma vez
nos tecidos, as células T encontram antígenos microbianos apresentados pelos
macrófagos e outras células apresentadoras de antígenos (APCs). As células T específicas
que reconhecem os antígenos recebem sinais através de seus receptores de antígeno que
aumentam a afinidade das integrinas para os seus ligantes. Duas dessas, as integrinas
VLA-4 e VLA-5, ligam-se à fibronectina nas matrizes extracelulares e uma terceira
molécula de adesão, o CD44, que também é altamente expresso nas células T ativadas,
liga-se ao hialuronano. Como resultado, as células efetoras e de memória específicas ao
antígeno que se encontram com o antígeno são preferencialmente retidas no local
extravascular. As células T não específicas para o antígeno que migram para o local da
inflamação pode morrer no tecido ou voltar para a circulação através dos vasos linfáticos.
Algumas células T CD4
+ que são ativadas nos órgãos linfoides secundários não saem
dos órgãos, mas migram para os folículos linfoides no interior dos órgãos, onde auxiliam
as células B a produzir anticorpos de alta afinidade e de diferentes isotipos. As mais bem
definidas dessas células T auxiliares são chamadas de células T auxiliares foliculares;
essas células e as suas funções nas respostas imunológicas humorais são descritas no
Capítulo 12.
Nas respostas imunológicas mediadas por células contra microrganismos fagocitados,
as células T reconhecem especificamente os antígenos microbianos, mas os fagócitos são as
células que de fato destroem os agentes patogênicos. Assim, as células T CD4
+ efetoras da
linhagem de reconhecimento específico de ligação aos microrganismos com o
recrutamento e ativação de outros leucócitos que destroem os microrganismos. Este
conceito fundamental foi visto pela primeira vez a partir de estudos da imunidade celular
à bactéria intracelular Listeria monocytogenes (Fig. 10-3). Mostrou-se na década de 1950 que
os camundongos previamente infectados com uma dose baixa de Listeria eram
protegidos contra o desafio com doses mais elevadas que eram letais em animais não
infectados previamente. A proteção podia ser transferida para animais normais com
linfócitos (mais tarde demonstrado ser linfócitos T) a partir de camundongos infectados
mas não com soro, a fração de fluido de sangue coagulado que contém os anticorpos. Em
estudos in vitro, as bactérias não foram mortas por células T a partir de animais imunes,
mas por macrófagos ativados, enfatizando o papel central dos macrófagos na execução da
função efetora.
FIGURA 10-3 Imunidade celular contra Listeria monocytogenes.
Imunidade a L. monocytogenes é medida através da inibição do crescimento bacteriano nos baços
de animais inoculados com uma dose conhecida de bactérias viáveis. Esta imunidade pode ser
transferida para os camundongos normais pelos linfócitos T (A), mas não pelo soro (B) a partir de
camundongos singeneicos previamente imunizados com doses mortas ou baixas de L.
monocytogenes. Em um ensaio in vitro da imunidade mediada por células, as bactérias são mortas
pelos macrófagos não ativados e pelas células T (C).
A ingestão e a eliminação de microrganismos pelos fagócitos é também uma importante
reação da imunidade inata, mas as células T aumentam consideravelmente essa função dos
fagócitos. Conforme foi discutido no Capítulo 4, os fagócitos reconhecem os
microrganismos e são ativados por ligantes microbianos e eles são potentes na destruição
de uma variedade de microrganismos. No entanto, muitos patógenos infecciosos
evoluíram para resistir a esse mecanismo da imunidade inata e podem sobreviver e até
mesmo replicar-se no interior dos macrófagos. Nestas situações, as células T reconhecem
os antígenos de proteína microbiana e recrutam e ativam os fagócitos, o que lhes permite
erradicar as infecções que não podem ser combatidas pela imunidade inata sozinha. As
células T CD4
+ efetoras ativam os fagócitos através das moléculas de superfície,
principalmente do ligante CD40 e de citocinas secretadas. Veremos como esses sinais
cooperam quando discutirmos a ativação de macrófagos mais adiante neste capítulo e de
células B no Capítulo 12.
A inflamação, que consiste em recrutamento e na ativação de leucócitos, acompanha
muitas das reações de linfócitos T CD4
+ e pode danificar os tecidos normais Esta reação
prejudicial e dependente de células T é chamada hipersensibilidade do tipo tardia
(DTH), o termo hipersensibilidade referindo-se aos danos nos tecidos causados por uma
resposta imunológica. A DTH ocorre frequentemente em conjunto com a imunidade
protetora mediada por células contra os microrganismos e pode ser a causa de grande
parte da patologia associada a certos tipos de infecções (Caps. 16 e 19).
Uma vez que as funções das células T CD4
+ são mediadas em grande parte pelas
citocinas, tem havido um grande interesse na definição destas citocinas, que células as
produzem e como elas funcionam. Uma das descobertas mais importantes na imunologia
tem sido a identificação de populações de células T CD4
+ efetoras que podem ser
distinguidas pelas citocinas que produzem e pelos fatores de transcrição que expressam.
Vamos começar com uma descrição das principais propriedades destes subgrupos e em
seguida, descrever o desenvolvimento e as funções de cada população.
Subgrupos de células T CD4 + efetoras
Três grandes subgrupos de células T CD4
+ efetoras, chamadas de TH1, TH2 e TH17,
funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos
infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças
imunológicas (Fig. 10-4). Um quarto subgrupo, chamado de células T auxiliares
foliculares, é importante para as respostas de anticorpos (Cap. 12). As células T
reguladoras são uma outra população distinta de células T CD4
+
. Elas não são células
efetoras; em vez disso, a sua função é controlar as reações autoimunes e antígenos
estranhos, e elas estão descritas no Capítulo 15, no contexto da tolerância imunológica.
FIGURA 10-4 Propriedades dos subgrupos TH1, TH2, TH17 e subgrupos de células T CD4
+ T
auxiliares.
As células T CD4
+ podem diferenciar-se em subconjuntos distintos de células efetoras em resposta
a antígenos, coestimuladores e citocinas. As colunas à direita listam as principais diferenças entre
os subgrupos mais bem definidos.
As propriedades dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17
Foi percebido, há muitos anos, que as respostas do hospedeiro às diferentes infecções
variavam muito, assim como as reações em diferentes doenças imunológicas. Por
exemplo, a reação do sistema imunológico contra bactérias intracelulares, como o
Mycobacterium tuberculosis é dominado pelos macrófagos ativados, ao passo que a reação
contra parasitas helmínticos consiste na produção de anticorpos IgE e ativação de
eosinófilos. Além disso, em muitas doenças autoimunes crônicas, os danos teciduais são
causados por uma inflamação com acúmulo de neutrófilos e macrófagos, enquanto nos
distúrbios alérgicos, as lesões contêm eosinófilos abundantes juntamente com outros
leucócitos. A constatação de que todas essas reações imunológicas fenotipicamente
diferentes são dependentes de células T CD4
+
levantou uma pergunta óbvia: como
podem as mesmas células CD4
+ obterem respostas diferentes? A resposta, como sabemos
agora, é que as células T CD4
+ consistem em subgrupos de células efetoras que
produzem conjuntos distintos de citocinas, provocam reações bastante diferentes e estão
envolvidas na defesa do hospedeiro contra vários microrganismos, assim como em tipos
distintos de doenças imunológicas. Os primeiros subgrupos descobertos foram
chamados de linfócitos T auxiliares tipos 1 e 2, ou TH1 e TH2. O subgrupo TH17, assim
chamado porque a sua citocina característica é a IL-17, foi descoberto muitos anos após
células TH1 e TH2 foram descritos pela primeira vez. As células TH17 foram identificadas
como as células T responsáveis por alguma resposta mediada por células T CD4
+ a
doenças inflamatórias que não pudesse ser atribuída aos subgrupos TH1 e TH2.
As características que definem os subgrupos diferenciados das células efetoras são as
citocinas que produzem, os fatores de transcrição que elas expressam e as alterações
epigenéticas nos loci genéticos específicos das citocinas. Essas características de cada
subgrupo estão descritas a seguir.
A assinatura das citocinas produzidas pelos principais subgrupos de células T CD4
+ são
IFN-γ para as células TH1; IL-4, IL-5 e IL-13 para células TH2; e IL-17 e IL-22 para as
células TH17 (Fig. 10-4). As citocinas produzidas por esses subgrupos de células T
determinam as suas funções efetoras e papéis em doenças. As citocinas também
participam do desenvolvimento e expansão dos respectivos subgrupos (descrito mais
adiante).
Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em grande
parte, definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas expressam,
que os direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções. Foi discutido o controle
da migração de linfócitos no Capítulo 3. As células TH1 e não as TH2 expressam níveis
elevados de receptores de quimiocinas CXCR3 e CCR5, que se ligam às quimiocinas
elaboradas nos tecidos durante as respostas imunológicas inatas. Portanto, as células TH1
tendem a ser abundantes em locais de infecção onde os agentes infecciosos
desencadeiam fortes reações imunológicas inatas; esses agentes incluem muitas
bactérias e vírus. As células TH1 também expressam altos níveis de ligantes para a Eselectina
e P-selectina, que auxiliam na migração dessas células para os locais de
inflamação forte (onde as selectinas são expressas sobre o endotélio). Em contraste, as
células TH2 expressam os receptores da quimiocina CCR3, CCR4, CCR8 e, que
reconhecem as quimiocinas que são altamente expressas nos locais de infecção por
helmintos ou por reações alérgicas, particularmente nos tecidos da mucosa, e assim as
células TH2 tendem a migrar para estes tecidos. As células TH17 expressam o CCR6, que
se liga a quimiocina CCL20, que é produzida por várias células de tecidos e macrófagos
em algumas infecções bacterianas e fúngicas.
Estas populações diferenciadas de células T são identificáveis nas reações
imunológicas e forneceram muitos insights valiosos sobre as respostas dos linfócitos. No
entanto, há algumas ressalvas importantes com a ideia de que todas as células T efetoras
CD4
+ podem ser classificadas em subgrupos com base nos critérios definidos.
• Muitas células T efetoras CD4
+ produzem várias combinações de citocinas ou apenas
algumas das citocinas características de um subgrupo particular e não são
prontamente classificáveis em populações separáveis. Por exemplo, em muitas reações
inflamatórias, pode haver células T que produzem tanto IFN-γ (característica das
células TH1) e IL-17 (típica de células TH17). Por outro lado, algumas células podem
produzir citocinas que não possuem característica de nenhum dos três subgrupos (tais
como IL-9) ou são apenas algumas das citocinas produzidas por um subgrupo
particular. Esse perfil restrito das citocinas levou a uma nomenclatura em expansão
descrevendo essas populações (tais como TH9, TH22 e assim por diante). Não se sabe se
com populações com padrões de citocinas mistos ou limitados são intermediários no
desenvolvimento das células polarizadas efetoras clássicas ou são elas próprias as
populações fixas.
• É também claro que algumas dessas células T efetoras diferenciadas podem converter
de um perfil de citocinas para outro por mudanças nas condições de ativação. A
extensão e o significado de tal plasticidade são temas de pesquisa ativa.
• Embora as células T CD4
+ diferenciadas efetoras sejam consideradas a fonte de muitas
citocinas na proteção e em respostas imunológicas adaptativas patológicas, as mesmas
citocinas podem ser produzidas por outros tipos de células, tais como as células T γδ e
células linfoides inatas. Por exemplo, em algumas reações inflamatórias dominadas
pela IL-17, as células CD4
+ TH17 representam apenas de 30% a 35% das células
produtoras de citocinas, sendo o restante outras populações de células.
Desenvolvimento dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17
Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos T
CD4
+
imaturos, principalmenteem resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das
respostas imunológicas e a diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação
epigenética de genes de citocinas. O processo de diferenciação, que é por vezes referido
como polarização das células T, pode ser dividido em indução, comprometimento e
amplificação.
• Indução. As citocinas atuam sobre as células T estimuladas por antígenos e
coestimuladores para induzir a transcrição dos genes de citocinas que são
característicos de cada subgrupo.
• Comprometimento. Com a ativação contínua, as modificações epigenéticas resultam em
genes das citocinas do subgrupo colocados em um estado transcricionalmente ativo.
Por outro lado, os genes que codificam as citocinas não produzidas por este subgrupo
permanecem inativos. Devido a essas alterações, a diferenciação das células T torna-se
progressivamente comprometida a uma via específica.
• Amplificação. As citocinas produzidas por qualquer subgrupo promovem o
desenvolvimento desse subgrupo e inibem a diferenciação em relação a outras
subpopulações CD4
+
. O resultado líquido é o acúmulo das células de um subgrupo.
Existem várias características gerais importantes da diferenciação dos subgrupos de
células T.
• As citocinas que direcionam o desenvolvimento das subpopulações de células T CD4
+ são
produzidas pelas APCs (principalmente as células dendríticas e os macrófagos) e outras
células do sistema imunológico (tais como as células NK ou basófilos e mastócitos)
presentes no órgão linfoide onde a resposta imune foi iniciada. As células dendríticas
que encontram com os microrganismos e exibem os antígenos microbianos são
ativadas para produzir citocinas (bem como coestimuladores) como parte das
respostas imunes inatas aos microrganismos (Cap. 4). Diferentes microrganismos
podem estimular as células dendríticas a produzir conjuntos distintos de citocinas,
talvez porque os microrganismos sejam reconhecidos por diferentes sensores
microbianos nas células. Outras células de imunidade inata, tais como as células NK e
os mastócitos, também produzem citocinas que influenciam no padrão de
desenvolvimento dos subgrupos de células T.
• Estímulos além de citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação da
célula T auxiliares. Alguns estudos indicam que os diferentes subgrupos de células
dendríticas seletivamente promovem tanto a diferenciação em TH1 quanto TH2; o
mesmo princípio pode ser verdade para as células TH17. Além disso, a composição
genética do hospedeiro é um importante determinante do padrão de diferenciação de
células T. Algumas linhagens puras de camundongos desenvolvem respostas TH2 para
os mesmos microrganismos que estimulam a diferenciação em TH1 na maioria das
outras cepas. As linhagens de camundongos que desenvolvem respostas
dominantemente TH2 respostas são suscetíveis a infecções por microrganismos
intracelulares (Cap.16).
• Os distintos perfis das citocinas de populações de células diferenciadas são controlados
por determinados fatores de transcrição que ativam a expressão de genes de citocinas e
por modificações da cromatina que afetam a acessibilidade aos promotores e elementos
reguladores de genes de citocinas aos quais os fatores de transcrição se ligam. Os fatores
de transcrição são eles próprios ativados ou induzidos por sinais de receptores de
antígenos, receptores imunes inatos, coestimuladores e outros receptores de citocinas.
Cada subgrupo manifesta o seu próprio conjunto característico de fatores de
transcrição. À medida que os subgrupos se tornam cada vez mais polarizados, os loci
de genes que codificam a assinatura das citocinas do subgrupo sofrem modificações de
histonas (tal como alterações na acetilação e na metilação) e outros eventos de
remodelamento da cromatina, de modo que esses loci permanecem acessíveis à
polimerase do RNA e aos fatores de transcrição, enquanto os loci de outras citocinas
(aqueles que não são produzidos por esse subgrupo) estão em um estado de cromatina
inacessível. Estas alterações epigenéticas asseguram que cada subgrupo possa
produzir apenas sua coleção característica de citocinas. É provável que as alterações
epigenéticas no loci de genes de citocinas estejam correlacionadas a fenótipos estáveis
e antes que essas mudanças sejam estabelecidas, os subgrupos podem ser de plásticos
e conversíveis.
• Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem o seu
próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subgrupos. Esta
característica do desenvolvimento dos subgrupos de células T fornece um poderoso
mecanismo de amplificação. Por exemplo, o IFN-γ secretado por células TH1 promove
ainda mais a diferenciação de células TH1 e inibe a geração de TH2 e TH17. Do mesmo
modo, a IL-4 produzida por células TH2 promove a diferenciação em TH2 e a IL-21
produzida por células TH17 melhora a diferenciação de TH17. Assim, cada subgrupo
amplifica a si mesmo e pode inibir outros subgrupos. Por esta razão, uma vez que uma
resposta imunológica se desenvolve ao longo de uma via efetora, ela torna-se cada vez
mais polarizada nessa direção, e a polarização mais extrema é vista nas infecções
crônicas ou em exposições crônicas a antígenos ambientais, quando a estimulação
imunológica é prolongada.
• Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que o
subgrupo é mais capaz de combater. Por exemplo, o desenvolvimento das células TH1 é
acionado por microrganismos intracelulares, contra o qual a principal defesa é
mediada por TH1. Por outro lado, o sistema imunológico responde a parasitas
helmintos através do desenvolvimento das células TH2, e as citocinas produzidas por
estas células são fundamentais para o combate dos helmintos. Da mesma forma, as
respostas TH17 são induzidas por algumas bactérias e fungos e são mais eficazes na
defesa contra esses microrganismos. As funções de geração e efetoras dessas células T
diferenciadas são uma excelente ilustração do conceito de especialização da imunidade
adaptativa, que refere-se à capacidade do sistema imunitário para responder a
diferentes microrganismos de maneira que são as melhores para o combate a esses
microrganismos.
Com este cenário, vamos proceder a uma descrição do desenvolvimento e das funções
de cada subgrupo.
O subgrupo TH1
O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os
ativam, e é a principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada
por fagócitos, a reação central da imunidade mediada por células. As células TH1 têm sido
consideradas mediadores-chave na imunidade celular, embora agora seja conhecido que
as outras células T efetoras também contribuam para essa forma de defesa do
hospedeiro.
Desenvolvimento de Células TH1
A diferenciação em TH1 é impulsionada principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-γ e
ocorre em resposta a microrganismos que ativam as células dendríticas, macrófagos, e
células NK (Fig. 10-5). A diferenciação das células T CD4
+ ativadas por antígeno para
efetores TH1 é estimulada por muitas bactérias intracelulares, tais como Listeria e
micobactérias e por alguns parasitas, tais como Leishmania, todos os quais infectam as
células dendríticas e macrófagos. A diferenciação em TH1 também é estimulada pelos
vírus e por antígenos proteicos administrados com adjuvantes fortes. Uma característica
comum dessas infecções e condições de imunização é que elas provocam reações
imunológicas inatas que estão associadas à produção de certas citocinas, incluindo a IL-
12, a IL-18, e os interferons de tipo I. Todas essas citocinas promovem o desenvolvimento
de TH1; dessas, a IL-12 é provavelmente a mais potente. Os camundongos knockouts para a
IL-12 são extremamente suscetíveis a infecções com microrganismos intracelulares. A IL-
18 possui sinergismo com IL-12, e os interferons do tipo I podem ser importantes para a
diferenciação de TH1 em resposta a infecções virais, especialmente em seres humanos.
Outros microrganismos estimulam as células NK para produzir IFN-γ, que é em si um
forte indutor de citocinas TH1 e também atua sobre as células dendríticas e os macrófagos
para induzir uma maior secreção de IL-12. Uma vez que as células TH1 desenvolvem, elas
secretam IFN-γ, que promove mais diferenciação de TH1 e assim, amplifica a reação.
Além disso, o IFN-γ inibe a diferenciação de células T CD4
+
imaturas para os subgrupos
TH2 e TH17, promovendo, assim, a polarização da resposta imunológica em um sentido.
As células T podem aumentar ainda mais a produção de citocinas pelas células
dendríticas e macrófagos, em virtude do ligante de CD40 (CD40L) sobre as células T
ativadas ligadas ao CD40 nas APCs e estimulam a secreção de IL-12.
FIGURA 10-5 Desenvolvimento de células TH1.
AIL-12 produzida pelas células dendríticas e macrófagos em resposta aos microrganismos,
incluindo os microrganismos intracelulares e IFN-γ produzidos por células NK (todos são parte da
resposta imune inata inicial para os microrganismos) ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT1
e STAT4, que estimulam a diferenciação de células T CD4
+ T imaturas para o subconjunto TH1. O
IFN-γ produzido pelas células TH1 amplifica esta resposta e inibe o desenvolvimento das células
TH2 e TH17.
O IFN-γe a IL-12 estimulam a diferenciação de TH1, ativando os fatores de transcrição
de T-bet, STAT1 e STAT4 (Fig. 10-5). O T-bet, um membro da família T-box de fatores de
transcrição, é induzido em células T CD4
+
imaturas em resposta ao antígeno e IFN-γ. O
IFN-γtambém ativa o fator de transcrição STAT1, que por sua vez estimula a expressão de
T-bet. O T-bet, em seguida, promove a produção de IFN-γ através de uma combinação da
ativação da transcrição direta do gene de IFN-γ e induzindo a remodelação da cromatina
da região promotora do IFN-γ. A capacidade de IFN-γ para estimular a expressão de Tbet
e a capacidade de T-bet para amplificar a transcrição do IFN-γ configura uma
amplificação positiva que conduz a diferenciação de células T em direção ao fenótipo TH1.
A IL-12 contribui para o compromisso TH1 através da ligação a receptores em células T
CD4
+ estimuladas com antígeno e da ativação do fator de transcrição STAT4, o que
aumenta ainda mais a produção de IFN-γ.
Funções das Células TH1
A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os
microrganismos (Fig. 10-6). A mesma reação de ativação dos macrófagos mediada por TH1
está envolvida na reação prejudicial de hipersensibilidade do tipo tardia, que é um
componente de muitas doenças inflamatórias e na inflamação granulomatosa, típica da
tuberculose e também vista em algumas outras e desordens infecciosas e inflamatórias.
Estas reações patológicas estão descritas no Capítulo 19. As células TH1, ou células T
auxiliares foliculares que produzem a citocina TH1 IFN-γ, também estimulam a produção
de alguns anticorpos IgG, especialmente nos roedores.
FIGURA 10-6 Funções de células TH1.
As células TH1 secretam IFN-γ, que atua sobre os macrófagos para aumentar a fagocitose e morte
de microrganismos nos fagolisossomos e em linfócitos B para estimular a produção de anticorpos
IgG que opsonizam os microrganismos para a fagocitose. Aajuda para a produção de anticorpos
pode ser fornecida não pelas células TH1 clássicas, a maioria das quais migram dos órgãos
linfoides para os locais de infecção e inflamação, mas pelas células T auxiliares foliculares (ESF) de
que permanecem nos órgãos linfoides e produzem o IFN-γ. O papel do IFN-γ na produção de
anticorpos está estabelecido em camundongos, mas não em seres humanos. As células TH1
produzem também o TNF, o qual ativa neutrófilos e promove a inflamação (não mostrado).
Antes de discutir a ativação dos macrófagos e como eles destroem os microrganismos,
vamos descrever as propriedades do interferon-γ (IFN-γ), a citocina responsável pela
maior parte das funções especializadas de células TH1.
O interferon-γ
O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na
imunidade contra microrganismos intracelulares. O IFN-γ é também chamado de tipo II
ou interferon imune. Embora seu nome interferon implique atividade antiviral, ele não é
uma citocina antiviral potente e funciona principalmente como um ativador de células
efetoras do sistema imunológico.
O IFN-γ é uma proteína homodimérica pertencente à família de citocinas do tipo II
(Cap. 7). Além das células TH1 CD4
+
, as células NK e células T CD8
+
também produzem
IFNγ. As células NK secretam IFN-γ em resposta à ativação de ligantes na superfície das
células hospedeiras infectadas ou estressadas (Cap. 4) ou em resposta a IL-12; neste
cenário, o IFN-γ funciona como um mediador da imunidade inata. Na imunidade
adaptativa, as células T produzem IFN-γ em resposta ao reconhecimento do antígeno e a
produção é aumentada pela IL-12 e IL-18.
O receptor para o IFN-γ é composto por dois polipeptídios estruturalmente
homólogos pertencentes à família de receptores de citocina do tipo II, chamada IFNγR1
e IFNγR2. O IFN-γ se liga e induz a dimerização das duas cadeias do receptor. Isso
conduz à ativação de JAK1 e JAK2 quinase associadas e finalmente, à fosforilação e
dimerização de STAT1, que estimula a transcrição de vários genes (Cap. 7). Os genes
induzidos por IFN-γ codificam muitas moléculas diferentes que medeiam as atividades
biológicas dessa citocina, conforme descrito a seguir.
As funções de IFN-γ são importantes na imunidade mediada por células contra os
microrganismos intracelulares (Fig. 10-6).
• IFN-γ l ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados. A ativação de
macrófagos resultando em um aumento da atividade microbicida é chamada de
ativação clássica dos macrófagos, para contrastar com uma via alternativa de ativação
que é induzida pelas citocinas TH2; estes tipos de ativação dos macrófagos são descritos
com mais detalhes mais tarde. Nas reações imunológicas inatas, o IFN-γ é produzido
pelas células NK e atua sobre os macrófagos, juntamente com receptor do tipo toll
(TLR) sinais entregues por microrganismos (Cap. 4) para disparar a ativação de
macrófagos. Na imunidade celular adaptativa mediada por célula, o IFN-γ produzido
pelas células TH1 trabalha em conjunto com o ligante de CD40, também expresso pelas
células T, para ativar os macrófagos.
• O IFN-γ atua sobre as células B para promover a mudança para certas subclasses de
IgG, notavelmente IgG2a ou IgG2c (em camundongos) e para inibir a mudança para os
isotipos dependentes de IL-4, como a IgE. As subclasses de IgG induzidos por IFN-γ se
ligam aos receptores Fcγ em fagócitos e ativam o complemento e ambos
os mecanismos promovem a fagocitose de microrganismos opsonizados (Cap. 12).
Assim, o IFN-γ induz as respostas de anticorpos que também participam da
eliminação de microrganismos mediada pelos fagócitos, em conjunto com os efeitos
diretos da ativação dos macrófagos dessa citocina. O mecanismo de mudança de
isotipo e o papel das citocinas neste processo são descritos no Capítulo 12. A principal
fonte de IFN-γ em respostas aos anticorpos pode ser células T auxiliares foliculares
que produzem essa citocina e não células TH1 clássicas (Cap. 12). Esta ação do IFN-γ
nas células B está melhor estabelecida em camundongos do que nos seres humanos.
• O IFN-γ promove a diferenciação de células T CD4
+ para o subgrupo TH1 e inibe o
desenvolvimento das células TH2 e TH17. Estas ações de IFN-γ servem para amplificar a
resposta de TH1 e foram descritas anteriormente.
• O IFN-γ estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a
amplificação antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e à
iniciação e amplificação das respostas imunológicas dependentes das células T (Fig. 6-9).
Essas proteínas incluem as moléculas do MHC; muitas proteínas envolvidas no
processamento do antígeno, incluindo o transportador associado ao processamento do
antígeno (TAP) e os componentes do proteassoma; HLA-DM; e coestimuladores B7 em
APC.
As ações dos IFN-γ juntos resultam no aumento da ingestão de microrganismos e a
destruição dos patógenos ingeridos. Os indivíduos com raras mutações herdadas de
inativação do receptor de IFN-γ e camundongos nocaute sem o IFN-γ ou o receptor de
IFN-γ ou as moléculas necessárias para a diferenciação de TH1 ou para a sinalização de
IFN-γ (IL-12 ou o receptor de IL-12, T-bet, STAT1) são susceptíveis a infecções com
microrganismos intracelulares, como as micobactérias, por causa de defeitos na morte
dos microrganismos mediada por macrófagos.
Outras Citocinas TH1
Em adição ao IFN-γ, as células TH1 produzem TNF e várias quimiocinas, que contribuem
para o recrutamento dos leucócitos e inflamação aumentada. De maneira surpreendente,
as células TH1 são também importantes fontes de IL-10, que funciona, principalmente,
para inibir células dendríticas e os macrófagos e, assim, para suprimir a ativação de TH1.
Este é um exemplo de um circuito de retroalimentação negativa nas respostas das células
T.
Ativação Clássica dos Macrófagos e a Morte de Microrganismos Fagocitados Mediada por TH1
As células TH1 ativam macrófagos por sinais mediados por contato entregues por
interações do CD40L-CD40 e pelo IFN-γ (Fig. 10-7). Quando as células TH1 são
estimuladas por antígeno, as células expressam o CD40L na sua superfície e secretam
IFN-γ. As ações de IFN-γ em macrófagos, descritas anteriormente, atuam em sinergia
com as ações de CD40 e, juntos, são potentes estímulos para a ativação dos macrófagos.
Os sinais de CD40 ativam o fator de transcrição fator nuclear kB (NF-kB) e a ativam a
proteína de ativação 1 (AP-1) e, como discutido anteriormente, o IFN-γ ativa o fator de
transcrição STAT1. Esses fatores de transcrição em conjunto estimulam a expressão de
várias enzimas nos fagolisossomos de macrófagos, incluindo a oxidase dos fagócitos, que
induz a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS); da enzima óxido nítrico
induzível sintase (iNOS), que estimula a produção de óxido nítrico (NO); e enzimas
lisossomais. A exigência das interações entre a superfície moléculas de CD40 nos
macrófagos e do CD40L nas células T assegura que os macrófagos que estão
apresentando antígenos para as células T (ou seja, os macrófagos que são portadores de
microrganismos intracelulares) também são os macrófagos que estarão em contato com
as células T e, assim, ativados mais eficientemente pelas células T.
FIGURA 10-7 Ativação de macrófagos pelas células TH1.
A, Macrófagos são ativados pelas interações CD40L-CD40 e IFN-γ expressos por células TH1 e
executam várias funções que matam microrganismos, estimulam a inflamação e aumentam a
capacidade de apresentação de antígenos das células. B, As principais respostas dos macrófagos
ativados pela via clássica de ativação, e seus papéis na defesa do hospedeiro mediada por células
T, são listados. Os macrófagos também são ativados durante as reações imunes inatas e
desempenham funções semelhantes (Cap. 4)
Os macrófagos ativados destroem os microrganismos fagocitados principalmente pelas
ações de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais. Todos estes
potentes agentes microbicidas são produzidos dentro dos lisossomos dos macrófagos e
matam os microrganismos ingeridos após a fusão dos fagossomos com os lisossomos
(Fig. 4-12). Essas substâncias tóxicas também podem ser liberadas para os tecidos
adjacentes, onde elas destroem os microrganismos extracelulares e podem causar danos
aos tecidos normais.
As imunodeficiências herdadas, bem como o knockout do gene em camundongos,
estabeleceram a importância crítica de interações de CD40-CD40L, em adição ao IFN-γ,
na imunidade mediada por células contra patógenos intracelulares. Os seres humanos
com mutações hereditárias no CD40L (síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X)
e os camundongos nos quais o gene para CD40 ou CD40L é nocauteado são altamente
susceptíveis a infecções com microrganismos intracelulares inofensivos, incluindo o
fungo intracelular Pneumocystis jiroveci (Cap. 21), que exigem a ativação da célula T
dependente dos macrófagos, a fim de ser erradicada. Como esperado, esses pacientes e
os camundongos knockouts também têm defeitos na produção de anticorpos dependente
de células T auxiliares.
Os macrófagos ativados estão envolvidos em várias outras reações de defesa do
hospedeiro (Fig. 10-7). Eles estimulam a inflamação através da secreção de citocinas,
principalmente o TNF, IL-1, e quimiocinas, e dos mediadores lipídicos de curta duração,
tais como as prostaglandinas, os leucotrienos e o fator de ativação de plaquetas. A ação
coletiva desses mediadores derivados de macrófagos da inflamação é o recrutamento de
mais leucócitos, o que melhora a capacidade de acolhimento para destruir os organismos
infecciosos. Os macrófagos ativados amplificam as respostas imunológicas mediadas por
células tornando-se APCs mais eficientes devido ao aumento dos níveis de moléculas
envolvidas no processamento de antígenos e no aumento da expressão de moléculas do
MHC classe II e coestimuladores, e através da produção de citocinas (tais como IL-12)
que estimulam a diferenciação do linfócito T nas células efetoras.
Algumas lesões teciduais podem normalmente acompanhar as reações TH1 mediadas
por células imunológicas contra microrganismos porque os produtos microbicidas
liberados por macrófagos ativados e neutrófilos são capazes de ferir o tecido normal e
não fazem discriminação entre os microrganismos e os tecidos do hospedeiro. No
entanto, essa lesão tecidual é geralmente limitada em extensão e duração, e ela se resolve
conforme a infecção é neutralizada. Conforme mencionado anteriormente, a
hipersensibilidade retardada é um exemplo de uma reação mediada por TH1 que pode
causar significativa lesão ao tecido (Cap. 19).
O subgrupo TH2
O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que os eosinófilos e
mastócitos possuem papéis centrais. Estas reações são importantes para a erradicação da
infecção por helmintos e talvez também para a eliminação de outros microrganismos em
tecidos da mucosa. Eles são também essenciais para o desenvolvimento de doenças
alérgicas (Cap. 20).
Desenvolvimento das Células TH2
A diferenciação em TH2 é estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e
alérgenos (Fig. 10-8). Os helmintos e alérgenos causam a estimulação crônica das células
T, muitas vezes sem as fortes respostas imunológicas inatas que são necessárias para a
diferenciação de TH1. Assim, as células TH2 podem se desenvolver em resposta a
microrganismos e antígenos que causam estimulação persistente ou repetida das células
T sem muita inflamação ou a produção de citocinas pró-inflamatórias que direcionam as
respostas TH1 e TH17. A dependência da diferenciação de TH2 em IL-4 levanta uma
interessante pergunta: Uma vez que as células TH2 diferenciadas são a principal fonte de
IL-4 durante as respostas imunológicas aos antígenos proteicos, de onde vem a IL-4 antes
do desenvolvimento das células TH2? Em algumas situações, como infecções por
helmintos, a IL-4 produzida por mastócitos e, possivelmente, outras populações de
células, tais como células linfoides inatas, podem contribuir para o desenvolvimento de
TH2. Outra possibilidade é que as células T CD4
+ estimuladas pelo antígeno secretam
pequenas quantidades de IL-4 a partir de sua ativação inicial. Se o antígeno é persistente
e está presente em altas concentrações, a concentração local de IL-4 aumenta
gradualmente. Se o antígeno também não provocar inflamação com a produção
atendente de IL-12, o resultado é o aumento da diferenciação de células T para o
subgrupo TH2. Uma vez que as células TH2 têm se desenvolvido, a IL-4 que produzem
serve para amplificar a reação e inibe o desenvolvimento de células TH1 e TH17.
FIGURA 10-8 Desenvolvimento de células TH2.
AIL-4 produzida pelas células T ativadas ou por mastócitos e eosinófilos, especialmente em
resposta aos helmintos, ativa os fatores de transcrição GATA-3 e STAT6, que estimulam a
diferenciação de células T CD4
+
imaturas para o subconjunto TH2. AIL-4 produzida pelas células
TH2 amplifica essa resposta e inibe o desenvolvimento de células TH1 e TH17.
A IL-4 estimula o desenvolvimento de TH2, ativando o fator de transcrição STAT6, que
juntamente com os sinais de TCR, induz a expressão do GATA-3 (Fig. 10-8). O GATA-3 é
um fator de transcrição que atua como um regulador mestre da diferenciação em TH2,
aumentando a expressão dos genes das citocinas TH2 IL-4, IL-5 e IL-13, que estão
localizados no mesmo lócus genético. O GATA-3 funciona através da interação direta com
os promotores destes genes e também causando a remodelação da cromatina, que abre o
locus para acessibilidade a outros fatores de transcrição. Isto é semelhante à maneira
pela qual o T-bet influencia a expressão de IFN-γ. As funções do GATA-3 de promover a
diferenciação estável das células em relação ao fenótipo TH2, reforçando a sua própria
expressão através de uma retroalimentação (feedback) positiva. Além disso, o GATA-3
bloqueia a diferenciação TH1 através da inibição da expressão da cadeia de sinalização do
receptor de IL-12. Os camundongos knockouts para IL-4, STAT6 ou GATA-3 são deficientes
nas respostas de TH2.
Fonte: Livro Imunologia Celular e Molecular - 8ª Ed.
Autores: Abul Lichtman, Andrew Abbas
Funções das Células TH2
As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas
por IgE, mastócitos e eosinófilos (Fig. 10-9). Os helmintos são muito grandes para serem
fagocitados por neutrófilos e macrófagos e podem ser mais resistentes às atividades
microbicidas desses fagócitos que são a maioria das bactérias e vírus. Portanto, são
necessários mecanismos especiais para a defesa contra infecções por helmintos. As
funções das células TH2 são mediadas por IL-4, que induz as respostas dos anticorpos
IgE; a IL-5, que ativa os eosinófilos; e aIL-13, que tem diversas ações. Iremos
primeiramente descrever as propriedades dessas citocinas e, em seguida, seus papéis na
defesa do hospedeiro.
As células T CD4
+ que se diferenciam em células TH2 segregam IL-4, IL-5 e IL-13. AIL-4 (e a IL-13)
atua nas células B para estimular a produção de anticorpos que se ligam aos mastócitos, tais como
a IgE. O auxílio na produção de anticorpos pode ser fornecido por células TFH que produzem
citocinas TH2 e residem em órgãos linfoides e não por células TH2 clássicas. AIL-4 é também uma
citocina de crescimento autócrino e diferenciação para células TH2. AIL-5 ativa os eosinófilos, uma
resposta importante para a defesa contra infecções por helmintos. AIL-4 e a IL-13 estão envolvidas
na imunidade nas barreiras das mucosas, induzem uma via alternativa de ativação dos macrófagos
e inibem a ativação clássica dos macrófagos mediada por TH1.
A Interleucina-4
A IL-4 é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como um indutor quanto
como uma citocina efetora dessas células. É um membro de uma família de citocinas do
tipo l de quatro α-helicoidal. As principais fontes celulares de IL-4 são os linfócitos T
CD4
+ do subgrupo TH2 e os mastócitos ativados, mas outras células do tecido também
produzem esta citocina. O receptor da IL-4 de células linfoides é constituído por uma
cadeia α de ligação de citocinas que faz parte da família de receptores de citocinas do
tipo I, associado à cadeia γc compartilhada com outros receptores de citocina. Este
receptor IL-4Rαγc sinaliza por uma via JAKSTAT envolvendo JAK1, JAK3, e STAT6, e por
uma via que envolve o substrato de resposta à insulina (IRS) chamado de IRS-2. A
proteína STAT6 induz a transcrição de genes que são responsáveis por muitas das ações
desta citocina. A IL-4 também se liga ao receptor de IL-13 (descrito mais adiante).
A IL-4 possui ações importantes sobre vários tipos de células.
• A IL-4 estimula a mudança de classe da cadeia pesada da Ig da célula B para o isotipo
IgE. Os mecanismos de troca de classe são descritos no Capítulo 12. Os camundongos
knockouts para IL-4 têm menos do que 10% dos níveis normais de IgE. Os anticorpos
IgE desempenham um papel importante na defesa mediada pelos eosinófilos contra as
infecções por helmintos (e por alguns artrópodes). A IgE é também o principal
mediador das reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), e a produção de IL-4
é importante para o desenvolvimento das alergias (Cap. 20). A IL-4 também amplifica a
mudança para IgG4 (em seres humanos, ou a IgG1 homóloga em camundongos) e
inibe a mudança para os isotipos IgG2a e IgG2c em camundongos, ambas as quais são
estimuladas pelo IFN-γ. Essa é uma de várias ações antagônicas recíprocas de IL-4 e
IFN-γ. A IL-13 pode também contribuir para a mudança para o isotipo IgE. As células
efetoras que estimulam a mudança do isotipo podem ser células TFH que produzem IL-
4 e talvez, a IL-13 e não as células TH2 clássicas (Cap. 12).
• A IL-4 estimula o desenvolvimento de células TH2 a partir de células T CD4
+
imaturas, e
funciona como um fator de crescimento autócrino para células as TH2 diferenciadas. Esta
função de IL-4 foi descrita anteriormente.
• A IL-4, em conjunto com a IL-13, contribui para uma forma alternativa de ativação dos
macrófagos, que é distinta da resposta de macrófagos ao IFN-γ. A IL-4 e a IL-13
suprimem a ativação clássica dos macrófagos mediada por IFN-γ e, assim, inibem a
defesa contra microrganismos intracelulares.
• A IL-4 (e a IL-13) estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal e a IL-13 aumenta a
secreção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino. Ambas as
ações contribuem para a eliminação dos microrganismos nas superfícies epiteliais.
• A IL-4 e a IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, principalmente dos
eosinófilos, promovendo a expressão de moléculas de adesão sobre o endotélio e a
secreção de quimiocinas que se ligam aos receptores de quimiocinas expressos nos
eosinófilos.
A Interleucina-13
A IL-13 é estrutural e funcionalmente semelhante à IL-4 e também desempenha um
papel fundamental na defesa contra helmintos (Cap. 16) e nas doenças alérgicas
(Cap. 20). A IL-13 é um membro de uma família de citocinas do tipo l de quatro α-
helicoidal, com homologia de sequência limitada, mas significativamente semelhante
estruturalmente com a IL-4. A IL-13 é produzida principalmente pelo subgrupo TH2, mas
os basófilos, eosinófilos, e as células NKT podem também produzir essa citocina. O
receptor funcional de IL-13 é um heterodímero da cadeia IL-4Rα e da cadeia IL-13Rα1.
Este complexo pode ligar-se tanto à IL-4 quanto à IL-13 com afinidade elevada e também
sinaliza através das vias JAK1, JAK3 e STAT6. O receptor é expresso sobre uma ampla
variedade de células, incluindo as células B, os fagócitos mononucleares, as células
dendríticas, os eosinófilos, os basófilos, os fibroblastos, as células endoteliais e células
epiteliais brônquicas. As células T não expressam o receptor da IL-13.
A IL-13 trabalha em conjunto com a IL-4 na defesa contra os helmintos e na inflamação
alérgica. Algumas das ações de IL-13 se sobrepõem às de IL-4 e outras são distintas. A IL-
13 funciona com a IL-4 para induzir a ativação alternativa dos macrófagos, o que
contribui para a reparação e fibrose do tecido. A IL-13 estimula a produção de muco
pelas células epiteliais das vias respiratórias, um componente importante das reações
alérgicas, tais como a asma. Conforme foi mencionado anteriormente, tanto a IL-13 e
quanto a IL-4 podem ativar as células B a mudar para a IgE e alguns isotipos IgG e a
recrutar leucócitos. Ao contrário da IL-4, a IL-13 não está envolvida na diferenciação de
TH2.
A Interleucina-5
A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação de
células T e a inflamação eosinofílica. Ela é um homodímero de um polipeptídio contendo
um domínio de quatro α-helicoidal e é um membro da família de citocinas de tipo I. Ela é
produzida por células TH2 e pelos mastócitos ativados. O receptor de IL-5 é um
heterodímero composto por uma única cadeia α e uma cadeia β comum (βc), que
também é parte da IL-3 e do fator estimulador de colônia dos receptores dos macrófagos
granulócitos (GM -CSF), (Fig. 7-23). A principal via de sinalização induzida por IL-5
envolve JAK2 e STAT3.
As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosinófilos maduros e a estimulação do
crescimento e diferenciação dos eosinófilos. Os eosinófilos ativados são capazes de
destruir os helmintos. Os eosinófilos expressam receptores Fc específicos para IgE e
alguns anticorpos IgG e são, assim, capazes de se ligar aos microrganismos, tais como
helmintos, que são opsonizados por estes anticorpos. A IL-5 também estimula a
produção dos anticorpos IgA.
Papéis das Células TH2 na Defesa do Hospedeiro
As células TH2 funcionam na defesa contra infecções por helmintos por vários
mecanismos (Fig. 10-9).
• A IgE e as reações mediadas por eosinófilos. A IL-4 (e a IL-13), secretadas pelas células
TH2 ou pelas células TFH que produzem estas citocinas, estimulam a produção de
anticorpos IgE específicos para o helminto, que opsonizam os helmintos e promovem a
ligação de eosinófilos. A IL-5 ativa os eosinófilos e estas células liberam o conteúdo dos
seus grânulos, incluindo a proteína básica principal e a principal proteína catiônica,
que são capazes de destruir mesmo os tegumentos difíceis dos helmintos (Caps. 16 e
20).
• A ativação dos mastócitos. Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade
que são responsáveis pelo revestimento das células com a IgE, e podem ser ativados
por antígenos que se ligam à IgE, resultando na desgranulação. O conteúdo dos
grânulos dos mastócitos inclui aminas vasoativas, e os mastócitos secretam citocinas,
tais como TNF e quimiocinas, e os mediadores lipídicos, todos os quais induzem a
inflamação local que ajuda a destruir os parasitas. Os mediadores de mastócitos
também são responsáveis pelas alterações vasculares e inflamação nas reações
alérgicas (Cap. 20).
• A defesa do hospedeiro nas barreiras mucosas. As citocinas produzidas pelas células TH2
estão envolvidas no bloqueio da entrada e promovendo a expulsão dos microrganismos
dos órgãos de mucosas, através do aumento da produção de muco e do peristaltismo
intestinal. Assim, as células TH2 desempenham um papel importante na defesa do
hospedeiro nas barreiras com o ambiente externo, às vezes chamado imunidade de
barreira.
• A ativação alternativa dos macrófagos. A IL-4 e a IL-13 ativam os macrófagos para
expressar as enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose. A resposta do
macrófago às citocinas TH2 tem sido chamada de ativação alternativa dos macrófagos
(Fig. 10-10) para distingui-la da ativação induzida por IFN-γ, que foi caracterizada
primeiro (e daí a designação clássica) e que resulta em potentes funções microbicidas e
inflamação (Fig. 10-7). Alternativamente os macrófagos ativados podem servir para
iniciar o reparo após diversos tipos de lesões de tecidos. Esses macrófagos, bem como
as células TH2 próprias, induzem a formação de cicatrizes e fibrose através da secreção
de fatores de crescimento que estimulam a proliferação de fibroblastos (o fator de
crescimento derivado de plaquetas), a síntese de colágeno (IL-13, fator de crescimento
transformante β [TGF-β]), e a formação de novos vasos sanguíneos ou angiogênese
(fator de crescimento de fibroblastos). As citocinas TH2 também suprimem a ativação
dos macrófagos clássicos e interferem na proteção imunológica mediada pelas
respostas TH1 a infecções intracelulares (Cap. 16). A supressão da ativação clássica dos
macrófagos ocorre, em parte, porque a IL-4 estimula a produção de citocinas, tais como
IL-10 e TGF-β por macrófagos alternativamente ativados que inibem o
desenvolvimento e função de TH1.
Subconjuntos de macrófagos ativados são mostrados. Diferentes estímulos ativam monócitosmacrófagos
para desenvolver-se em populações funcionalmente distintas. Os macrófagos ativados
classicamente são induzidos por citocinas e produtos microbianos, particularmente o IFN-γ e são
microbicidas e envolvidos na inflamação potencialmente prejudicial. Os macrófagos ativados
alternativamente são induzidos por IL-4 e IL-13 produzidas pelas células TH2 e outros leucócitos e
funcionam para controlar a inflamação; eles também podem promover a reparação tecidual e
fibrose.
O subgrupo TH17
O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e na
indução da inflamação. Estas reações são críticas para destruir as bactérias extracelulares
e fungos, e também contribuem significativamente para as doenças inflamatórias.
O Desenvolvimento das Células TH17
O desenvolvimento das células TH17 é estimulado pelas citocinas pró-inflamatórias
produzidas em resposta às bactérias e fungos (Fig. 10-11). Várias bactérias e fungos agem
sobre as células dendríticas e estimulam a produção de citocinas, incluindo a IL-6, IL-1, e
IL-23, as quais promovem a diferenciação de células T CD4
+ para o subgrupo TH17. O
acoplamento do receptor do tipo lectina Dectina-1 nas células dendríticas pelas glucanas
fúngicas é um sinal para a produção dessas citocinas. A combinação de citocinas que
direcionam o desenvolvimento das células TH17 pode ser produzida não apenas em
resposta aos microrganismos particulares, tais como fungos, mas também quando as
células infectadas com várias bactérias e fungos entram em apoptose e são ingeridas
pelas células dendríticas. Considerando que a IL-6 e a IL-1 estimulam os primeiros
passos na diferenciação TH17, a IL-23 pode ser mais importante para a proliferação e
manutenção das células TH17 diferenciadas. Um aspecto surpreendente da diferenciação
de TH17 é que o TGF-β, que é produzido por muitos tipos de célula e é uma citocina antiinflamatória
(Cap. 15), promove o desenvolvimento de TH17 pró-inflamatória quando as
células de outros mediadores de inflamação, tais como a IL-6 ou IL-1 estão presentes. A
diferenciação em TH17 é inibida por IFN-γ e IL-4; portanto, fortes respostas TH1 e TH2
tendem a suprimir o desenvolvimento TH17.
AIL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator transformador de crescimento -β (TGF-β) produzidos
por várias células ativam os fatores de transcrição RORγt e STAT3, que estimulam a diferenciação
de células T CD4
+
imaturas para o subconjunto TH17. AIL-23, que também é produzida pelas
APCs, especialmente em resposta ao ataque de fungos, estabiliza as células TH17. O TGF-β pode
promover respostas TH17 indiretamente por supressores de células TH1 e TH2, ambos os quais
inibem a diferenciação TH17 (não mostrado). AIL-21 produzida pelas células TH17 amplifica esta
resposta.
O desenvolvimento de células TH17 é dependente dos fatores de transcrição RORγt e STAT3
(Fig. 10-11). O TGF-β e as citocinas inflamatórias, principalmente a IL-6 e a IL-1,
trabalham cooperativamente para induzir a produção de RORγt, um fator de transcrição
que é um membro da família de receptores do ácido retinoico. A RORγt é uma proteína
restrita de célula T codificada pelo gene RORC, por isso, por vezes, a proteína pode ser
chamada de RORC. As citocinas inflamatórias, notadamente a IL-6, ativam o fator de
transcrição STAT3, que funciona com a RORγt para conduzir a resposta TH17.
As células TH17 parecem ser abundantes em tecidos de mucosa, em particular do trato
gastrintestinal, o que sugere que o ambiente de tecido influencie na geração do subgrupo
presente, talvez, proporcionando concentrações locais elevadas de TGF-β e citocinas
inflamatórias inatas. Esta observação também sugere que as células TH17 possam ser
especialmente importantes no combate às infecções intestinais e no desenvolvimento da
inflamação intestinal. O desenvolvimento das células TH17 no trato gastrintestinal é
dependente da população microbiana local; algumas bactérias comensais das espécies de
Clostridium são particularmente potentes indutoras das células TH17.
Funções das Células TH17
As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos,
principalmente neutrófilos, para os locais de infecção (Fig. 10-12). Uma vez que os
neutrófilos são um dos principais mecanismos de defesa contra as bactérias
extracelulares e fungos, as células TH17 possuem um papel especialmente importante na
defesa contra essas infecções. A maioria das ações destas células inflamatórias é mediada
pela IL-17, mas outras citocinas produzidas por este subgrupo podem também
contribuir.
FIGURA 10-12 Funções das células TH17.
As citocinas produzidas pelas células TH17 estimulam a produção local de quimiocinas que
recrutam os neutrófilos e outros leucócitos, aumentam a produção de peptídios antimicrobianos
(defensinas), e promovem as funções de barreira epiteliais.
A Interleucina-17
A IL-17 é uma citocina incomum porque nem ela nem o seu receptor são homólogas a
qualquer outro par de citocina e receptor conhecidos. A família da IL-17 inclui seis
proteínas estruturalmente relacionadas, das quais a IL-17A e a IL-17F são as mais
semelhantes e as funções imunológicas dessa família de citocinas parecem ser mediadas
principalmente por IL-17A. A IL-17A e a IL-17F são produzidas pelas células TH17,
enquanto os outros membros da família são produzidos por diversos tipos de células. Os
receptores da IL-17 são multiméricos e expressos em uma vasta gama de células. A sua
estrutura e os mecanismos de sinalização não estão bem definidos.
A IL-17 é um importante elo entre a imunidade adaptativa mediada por células T e a
resposta inflamatória aguda, que foi discutida no Capítulo 4 como uma das principais
reações da imunidade inata. O termo inflamação imunológica é por vezes utilizado para
indicar a forte reação inflamatória aguda que pode acompanhar as respostas das células
T; em muitos casos, estas reações são mais floridas do que o que é visto na imunidade
inata sozinha. A IL-17 desempenha diversas funções importantes na defesa do
hospedeiro.
• A IL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. Ela estimula a produção de outras
citocinas e quimiocinas (tais como TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor
proporção, os monócitos para o local de ativação das células T. Ela também aumenta a
geração de neutrófilos através do aumento da produção de G-CSF e a expressão dos
seus receptores. Os neutrófilos recrutados ingerem e destroem bactérias e fungos.
• A IL-17 estimula a produção de substâncias antimicrobianas, incluindo as defensinas, a
partir de numerosos tipos de células (Caps. 4 e 13).
Outras Citocinas TH17
A IL-22 é um membro da família de citocinas do tipo II. Ela é produzida por células T
ativadas, particularmente células TH17 e por algumas células NK e células inatas do
grupo 3 linfoide. A IL-22 é produzida nos tecidos epiteliais, especialmente da pele e do
trato gastrintestinal, e serve para manter a integridade epitelial, principalmente através
da promoção da função de barreira do epitélio, estimulando as reações de reparação e
pela indução da produção de peptídios antimicrobianos. A IL-22 também contribui para
a inflamação, em parte, através da estimulação da produção epitelial de quimiocinas,
podendo consequentemente ser envolvida nas lesões de tecido em doenças inflamatórias.
A IL-21 é produzida por células T CD4
+ ativadas, incluindo as células TH17 e as células T
auxiliares foliculares. Ela possui uma ampla variedade de efeitos sobre as células B e T e
células NK. O receptor da IL-21 pertence à família de receptores de citocina do tipo I,
consiste de uma cadeia de ligação ao ligante e a subunidade γc e ativa uma via de
sinalização JAK-STAT em que a STAT3 é especialmente proeminente. Uma função
importante da IL-21 é nas respostas de anticorpos, em especial as reações que ocorrem
nos centros germinativos (Cap. 12). A IL-21 é necessária para a geração de células T
auxiliares foliculares estimula as células B nos centros germinativos. A IL-21 também tem
sido mostrada para promover a diferenciação de células TH17, especialmente em seres
humanos, proporcionando uma via autócrina para a amplificação das respostas TH17.
Algumas das outras ações relatadas da IL-21 incluem o aumento da proliferação,
diferenciação e função efetora das células T CD8
+ e das células NK.
Funções das Células TH17 na Defesa do Hospedeiro
A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os
fungos, principalmente por indução da inflamação neutrofílica (Fig. 10-12). Os neutrófilos
recrutados ingerem e matam os microrganismos extracelulares. A importância deste
papel das células TH17 é ilustrada pela doença hereditária chamada síndrome de Jó (ou
síndrome de hiper-IgE), causada por mutações em STAT3 e é caracterizada pelo aumento
da susceptibilidade a infecções fúngicas cutâneas e bacterianas. Os pacientes apresentam
múltiplos abcessos bacterianos e fúngicos da pele, assemelhando-se aos relatos bíblicos
das punições vistas em Jó. As respostas TH17defeituosas também estão associados à
candidíase mucocutânea crônica.
As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na eliminação de microrganismos
mediada pelos fagócitos na imunidade celular. Antes da descoberta do subgrupo TH17, foi
pensado que a imunidade mediada por células era responsabilidade das células TH1, um
conceito reforçado pela análise experimental clássica dessa reação que ocorre no baço.
Hoje sabe-se que em muitas infecções de tecidos, células TH17 são provavelmente as
células T efetoras mais importantes para o recrutamento dos fagócitos (monócitos e
neutrófilos) para o local da infecção. Este processo de recrutamento celular é conduzido
pelas quimiocinas produzidas pelas células T e por outras células no tecido responsivas
às citocinas de células T e aos próprios microrganismos. Uma vez que os fagócitos se
apresentam no local da infecção eles podem ser ativados por células TH1 para ingerir e
destruir os microrganismos.
As células TH17 contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias. As
respostas TH17 foram associadas à psoríase, à doença inflamatória do intestino, à artrite
reumatoide e à esclerose múltipla. Os agentes que bloqueiam o desenvolvimento ou as
funções das células TH17 estão em ensaios clínicos para várias dessas doenças, e têm
mostrado impressionante eficácia na psoríase. Estes antagonistas não são eficazes na
doença inflamatória intestinal e, talvez, na artrite reumatoide, bem como, de modo que o
papel das células TH17 nestas doenças é incerto. As células TH1 e TH17 podem estar
presentes nas lesões de várias doenças inflamatórias e a sua contribuição relativa para o
desenvolvimento e propagação dos distúrbios é uma área de investigação ativa.
Funções dos outros subtipos de células T
Em adição às células CD4
+ e CD8
+
, há menores populações de células T que possuem
características distintas e provavelmente servem funções especializadas na defesa do
hospedeiro. O melhor definido destes subgrupos são as células γδ T e células NKT.
Ambos os subgrupos possuem características comuns que as distingue das células T
CD4
+ e CD8
+
.
• As células γδ T e as células NKT l reconhecem uma grande variedade de antígenos,
muitos dos quais não são peptídios e estes não são apresentados pelas moléculas do
MHC de classes I e classe II nas APCs.
• Os receptores de antígenos de muitas células γδ T e de células NKT possuem
diversidade limitada, o que sugere que ambos os tipos de células podem ter evoluído
para reconhecer um pequeno grupo de antígenos microbianos. Devido a esta
característica, estas células T são muitas vezes ditas se encontrarem em um
cruzamento entre a imunidade inata e a adaptativa.
• Ambos os tipos de células são abundantes em tecidos epiteliais, tais como o trato
gastrintestinal.
Devido a estas propriedades incomuns, células γδ T e as células NKT são postuladas
para servir papéis especiais na defesa do hospedeiro, semelhante às funções das células
linfoides inatas (Cap. 4). Suas funções comuns podem incluir o seguinte:
• A defesa precoce contra microrganismos encontrados no epitélio, antes das respostas
imunológicas adaptativas se desenvolverem
• A vigilância contra células estressadas, tais como células que sofreram danos no DNA
ou estão infectadas, e a eliminação destas células
• A produção de citocinas que influenciam as respostas imunológicas adaptativas tardias.
As Células T γδ
O receptor de antígeno restrito ao MHC dos linfócitos T CD4
+ e CD8
+ é um heterodímero
composto por cadeias α e β (Cap. 7). Há um segundo tipo de receptor clonalmente
distribuído e composto por heterodímeros de cadeias γ e δ, que são homólogas às
cadeias α e β do TCR encontrada em linfócitos T CD4
+ e CD8
+
. As células T que
expressam o γδ TCR representam uma linhagem diferente das células T mais numerosas
que expressam αβ. Os percentuais de γδ nas células T variam amplamente em diferentes
tecidos e espécies, mas em geral, menos de 5% de todas as células T expressam esta
forma de TCR. Os heterodímeros γδ associam-se às proteínas CD3 e ζ da mesma maneira
que os heterodímeros de TCR αβ fazem, e os eventos de sinalização induzidos por TCR
típico de células T expressando αβ são também observados em células T γδ. Embora a
potencial diversidade teórica da TCR γδ seja ainda maior do que a diversidade do αβ
TCR, na realidade, apenas um número limitado de regiões γ e δ V são expressas em
alguns subgrupos destas células, e há pouca ou nenhuma diversidade juncional.
As diferentes populações de células T γδ podem desenvolver-se em distintas vezes
durante a ontogenia, conter diferentes regiões V nos seus receptores de antígenos, residir
em tecidos diferentes e ter uma capacidade limitada para recircular entre estes tecidos.
Nos camundongos, muitas células T γδ da pele desenvolvem na vida neonatal e
expressam um TCR especial com essencialmente nenhuma variabilidade na região V, ao
passo que muitas das células T γδ na vagina, no útero e na língua aparecem mais tarde e
expressam um outro TCR com uma região V diferente. A diversidade limitada dos TCRs
γδ em diversos tecidos sugere que os ligantes para estes receptores podem ser
invariantes e conservados entre os tipos de células ou microrganismos comumente
encontrados nestes tecidos. Uma característica intrigante das células T γδ é a sua
abundância nos tecidos epiteliais de certas espécies. Por exemplo, mais de 50% dos
linfócitos na mucosa do intestino delgado de camundongos e galinhas, chamados de
linfócitos intraepiteliais, são as células T γδ. Na pele dos camundongos, muitas das
células T intraepidermais expressam o receptor γδ. Populações de células equivalentes
não são tão abundantes nos seres humanos; apenas cerca de 10% das células T
intraepiteliais intestinais humanas expressam o TCR γδ. As células T γδ nos órgãos
linfoides expressam TCRs mais diversificados do que as células epiteliais γδ.
As células T γδ não reconhecem os antígenos peptídicos associados ao MHC e não são
restritas ao MHC. Alguns clones das células T γδ reconhecem pequenas moléculas
fosforiladas, alquil aminas, ou lipídios que são comumente encontrados em
micobactérias e outros microrganismos e que podem ser apresentados por moléculas não
clássicas tipo MHC classe l. Outras células T γδ reconhecem antígenos proteicos ou não
proteicos que não requerem processamento ou qualquer tipo particular de APCs para a
sua apresentação. Muitas células T γδ são desencadeadas por proteínas de choque
térmico microbianas. A hipótese de trabalho para a especificidade das células T γδ é que
elas podem reconhecer antígenos que são frequentemente encontrados nos limites
epiteliais entre o hospedeiro e o ambiente externo.
Uma série de atividades biológicas têm sido atribuídas às células T γδ, incluindo a
secreção de citocinas e a morte de células infectadas, mas a função destas células
permanece mal compreendido. Tem sido postulado que este subgrupo de células T pode
iniciar as respostas imunológicas a microrganismos nos epitélios, antes do recrutamento
e ativação das células T αβ específicas de antígeno. No entanto, os camundongos com
deficiência nas células T γδ, criada através da ruptura direcionada do gene γ ou δ TCR,
possuem pouca ou nenhuma imunodeficiência e apenas um modesto aumento na
susceptibilidade às infecções por algumas bactérias intracelulares. Curiosamente, na
doença inflamatória da pele psoríase, a IL-17 desempenha um papel patogênico
importante, e em um modelo de camundongos, as primeiras células-IL-17 produzidas
nas lesões parecem ser células T γδ. Não se sabe se esse é o caso em outras desordens
inflamatórias, ou o que as células γδ estão reconhecendo ou o quanto elas contribuem
para o desenvolvimento da doença.
As Células NKT
Uma pequena população de células T também expressa os marcadores que são
encontrados nas células NK, como o CD56; essas são chamadas de células NKT. As
cadeias α do TCR expressas por um subgrupo das células NKT possuem uma diversidade
limitada, e, em seres humanos, estas células caracterizam-se por uma região V codificada
por um segmento do gene Vα24-Jα18 rearranjado, com pouca ou nenhuma diversidade
juncional, associada a uma das três cadeias β. Devido a essa diversidade limitada, estas
células são também chamadas de células NKT invariantes (iNKT). Existem outras células
NKT que têm diversos receptores de antígenos. Todos os TCR das células NKT
reconhecem os lipídios que estão ligados a moléculas de tipo o MHC de classe I
chamadas de moléculas CD1. As células NKT e outras células T específicas de antígeno
lipídico são capazes de rapidamente produzir citocinas, tais como a IL-4 e o IFN-γ, após a
ativação, e eles podem ajudar as células da zona B marginal para produzir anticorpos
contra antígenos lipídicos. As células NKT podem mediar as respostas imunológicas
inatas protetoras contra alguns agentes patogênicos, tais como as micobactérias (que
possuem paredes celulares ricas em lipídios) e as células NKT invariantes podem até
regular as respostas imunes adaptativas principalmente através da secreção de citocinas.
Entretanto, os papéis dessas células na imunidade protetora em humanos ou na doença
não estão claras.
Tendo concluído a nossa discussão sobre as funções das células T efetoras CD4
+ e
algumas populações menos comuns de células T, no capítulo 11, vamos considerar as
células efetoras da linhagem CD8
+
, cujos papéis principais estão na defesa contra as
infecções virais.
Resumo
A imunidade celular é a resposta do sistema imunológico adaptativo estimulada pelos
microrganismos no interior das células hospedeiras. Ela é mediada pelos linfócitos T e
pode ser transferida de indivíduos imunizados aos indivíduos imaturos através das
células T e não por anticorpos.
Os linfócitos T CD4
+ auxiliares podem diferenciar-se em células efetoras TH1
especializadas que segregam IFN-γ, que medeiam a defesa contra microrganismos
intracelulares, ou em células TH2 secretoras de IL-4 e IL-5, que favorecem as reações
imunológicas contra helmintos mediadas por IgE e por eosinófilos/mastócitos, ou em
células TH17, que promovem a inflamação e medeiam a defesa contra fungos e
bactérias extracelulares.
A diferenciação das células T CD4
+
imaturas em subgrupos de células efetoras é
induzida por citocinas produzidas pelas APCs, pelas próprias células T e pelas outras
células. O programa de diferenciação é governado pelos fatores de transcrição que
promovem a expressão do gene da citocina nas células T e as alterações epigenéticas
nos loci de genes de citocina, que pode ser associada ao compromisso estável a um
determinado subgrupo. Cada subgrupo produz citocinas que aumentam o seu próprio
desenvolvimento e inibem o desenvolvimento dos outros subgrupos, conduzindo
assim ao aumento da polarização da resposta.
As células T CD4
+ TH1 reconhecem os antígenos de microrganismos que foram ingeridos
por fagócitos e ativam os fagócitos para matar os microrganismos. A ativação dos
macrófagos por células TH1 é mediada pelo IFN-γ e pelas interações de CD40L-CD40.
Os macrófagos ativados destroem os microrganismos fagocitados ingeridos nos
fagolisossomos pelas ações de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e enzimas
(chamada de ativação clássica dos macrófagos). Os macrófagos ativados também
estimulam a inflamação e podem danificar os tecidos.
As células T CD4
+ TH2 reconhecem os antígenos produzidos pelos helmintos e outros
microrganismos, assim como os antígenos ambientais associados a alergias. A IL-4,
secretada por células TH2 ou células TFH ativadas, promove a comutação de isotipo de
células B e a produção de IgE, que pode recobrir os helmintos e mediar a degranulação
dos mastócitos e a inflamação. A IL-5 secretado pelas células TH2 ativadas ativa os
eosinófilos para liberar o conteúdo dos grânulos que destroem helmintos, mas pode
também danificar tecidos do hospedeiro. A IL-4 e IL-13 em conjunto fornecem
proteção em barreiras epiteliais e induzem uma forma alternativa de ativação dos
macrófagos, que gera macrófagos que controlam a inflamação e medeiam o reparo
tecidual e fibrose.
As células CD4
+ TH17 estimulam respostas inflamatórias ricas em neutrófilos que
erradicam bactérias extracelulares e fungos. As células TH17 podem também ser
importantes, mediando os danos nos tecidos nas doenças autoimunes.
Tanto as células TH1 quanto TH17 contribuem para imunidade mediada por células, cada
subgrupo possui diferentes papéis na erradicação das infecções mediadas por
fagócitos.
As células T γδ e as células NKT são células T que expressam uma diversidade limitada
de receptores e reconhecem vários antígenos sem um requisito para a apresentação
associada ao MHC. Estas células produzem citocinas e, provavelmente, contribuem
para a defesa do hospedeiro e doenças inflamatórias.
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